综述：小胶质细胞NOX2作为创伤性脑损伤的治疗靶点：机制、后果及神经保护潜力

《Ageing Research Reviews》：Microglial NOX2 as a therapeutic target in traumatic brain injury: Mechanisms, consequences, and potential for neuroprotection

这篇综述系统阐述了创伤性脑损伤（TBI）中NADPH氧化酶2（NOX2）通过小胶质细胞介导的氧化应激（ROS）和神经炎症的病理机制，提出NOX2抑制剂（如GSK2795039）可阻断继发性损伤，为改善TBI长期预后提供新策略。

　　

引言

创伤性脑损伤（TBI）是全球致残的主要原因，每年影响约6900万人，其病理机制分为原发性机械损伤和继发性损伤。后者以氧化应激（ROS）、神经炎症和兴奋毒性为核心，驱动慢性神经退行性病变。尽管现有疗法针对急性症状，但长期神经炎症控制仍是未满足的临床需求。

氧化应激的起源与细胞后果

活性氧（ROS）由NADPH氧化酶（NOX）、细胞色素P450 1B1（CYP1B1）、环氧合酶2（COX2）和黄嘌呤氧化酶（XO）等酶产生。NOX2是中枢神经系统（CNS）中ROS的主要来源，其过度激活导致脂质、蛋白质和DNA氧化损伤，加剧神经炎症和神经元死亡。

ROS的生理与病理双重角色

生理状态下，ROS（如O₂^?-和H₂O₂）参与细胞信号传导；病理条件下，NOX2介导的ROS爆发引发小胶质细胞持续活化，形成“氧化应激-炎症”恶性循环，尤其在老年个体中更为显著。

NOX家族在CNS的作用

NOX2由膜结合细胞色素b558（p22^phox/gp91^phox）和胞质调节蛋白（p67^phox、p47^phox等）组成。TBI后，小胶质细胞NOX2表达上调，通过激活NF-κB等通路促进促炎因子释放，加重神经元损伤。

靶向NOX2的治疗潜力

选择性NOX2抑制剂（如GSK2795039、apocynin）在 preclinical 研究中显示可减少ROS生成、抑制小胶质细胞过度活化，并改善神经功能。未来需平衡NOX2抑制与免疫防御功能，以优化治疗窗。

结论

靶向小胶质细胞NOX2的干预策略有望打破TBI继发性损伤的恶性循环，为开发神经保护疗法提供新方向，尤其对老年患者和慢性神经退行性病变具有重要临床意义。