SIMVI：解开空间组学数据中细胞状态密码，开启生命奥秘新探索

《Nature Communications》：

在空间组学研究中，现有计算方法难以区分细胞内在变异性和细胞间相互作用，影响对空间调控的理解。研究人员开展了 “SIMVI disentangles intrinsic and spatial-induced cellular states in spatial omics data” 的研究，提出 SIMVI 框架，能有效分离相关变量，在多数据集表现出色，为空间组学分析提供新工具。

　　空间组学技术的出现，让科学家们能够以前所未有的分辨率探索组织的奥秘。想象一下，通过这些技术，就像拥有了一台超级显微镜，能够深入到细胞层面，观察基因表达和相互作用的动态变化，了解它们与组织结构和功能之间的关系。然而，在这个看似光明的研究道路上，却存在着两大 “拦路虎”。一方面，相同类型的细胞常常在空间上聚集在一起，这使得基因表达的空间模式大多反映了细胞的内在属性，而非细胞间的空间相互作用；另一方面，不同类型的细胞对局部环境的反应各不相同，这让准确区分细胞内在变异性和细胞间相互作用变得难上加难。这两个问题就像两座大山，阻碍着科学家们对复杂生物过程的深入理解，比如在肿瘤研究中，无法精准把握肿瘤细胞的微环境变化机制，从而影响治疗方案的制定。

为了解开这些谜团，来自耶鲁大学（Yale University）的研究人员开展了一项重要研究。他们提出了一种名为空间相互作用建模变分推断（Spatial Interaction Modeling using Variational Inference，SIMVI）的深度学习框架，旨在解决现有方法的不足，深入剖析空间组学数据中的细胞状态。

研究人员在研究过程中，用到了几个主要关键的技术方法。首先是变分推断技术，用于近似后验分布以推断模型参数。通过构建特定的生成模型，将基因表达数据的生成过程与细胞的内在变异（z）和空间变异（s）相联系。同时，使用图注意力网络（Graph Attention Network，GAT）对空间变异进行建模，以捕捉细胞间的空间关系。在估计空间效应时，运用了原型分析（archetypal analysis）和线性回归方法，将空间变异转换为原型权重表示，进而评估空间位置对基因表达的影响 。研究使用了多个公开数据集，包括 MERFISH 人类皮层、Slide-seqV2 小鼠海马体等数据，还对新收集的 CosMx 黑色素瘤队列数据进行分析。

下面来看看具体的研究结果：

1. SIMVI 有效分离变异：研究人员将 SIMVI 应用于 MERFISH 人类皮层和 Slide-seqV2 小鼠海马体数据集。通过定义批校正、细胞类型保留、层保留和局部生态位保留分数等指标评估其性能。结果显示，SIMVI 在所有任务中表现出色，在空间相关任务上精度更高。例如，在 MERFISH MTG/STG 数据集中，SIMVI 的内在变异保留了细胞类型结构并消除了批次效应，其空间变异区分了不同层和局部生态位；在 Slide-seqV2 小鼠海马体数据集中，SIMVI 能正确揭示皮层层和第三脑室区域的组织，而其他方法存在 “过度平滑” 现象。
2. SIMVI 推断准确空间效应：利用原型分析和线性回归估计空间效应，研究人员在 MERFISH MTG 数据中确定了与皮层层和血管结构对应的原型，并识别出具有明显空间模式和高空间效应R2值的基因。以星形胶质细胞为例，SIMVI 在识别与空间相关的基因簇方面表现优异，且能有效过滤假阳性。在 Slide-seqV2 小鼠海马体数据中，虽然存在阳性条件可能被违反的情况，但 SIMVI 仍能识别出 V3 上区上调的基因，其空间效应可视化效果更清晰。
3. SIMVI 揭示人类扁桃体 B 细胞动态：应用 SIMVI 分析 Slide-tags 人类扁桃体数据集，其内在变异捕获了不同细胞类型，空间变异划分出有生物学意义的生态位。聚焦于生发中心 B 细胞，SIMVI 成功注释了不同阶段，这些阶段呈现循环结构，且细胞的空间位置与基因表达状态存在复杂依赖关系，这有助于深入理解 B 细胞的成熟机制。
4. SIMVI 揭示人类黑色素瘤的生态位和空间依赖性表观遗传状态：在空间多组学黑色素瘤数据集中，SIMVI 的内在变异更好地捕获了细胞类型异质性，空间变异描绘了更精细的微环境。通过空间效应分析，发现了受空间背景影响的基因。此外，扩展 SIMVI 空间效应估计程序到表观遗传空间效应推断，揭示了肿瘤 2 的两种不同状态，为肿瘤的表观遗传重编程研究提供了新证据。
5. SIMVI 揭示队列黑色素瘤数据中的空间相互作用：分析新收集的 CosMx 黑色素瘤患者队列数据，SIMVI 的内在变异正确合并了相同亚型的肿瘤细胞，空间变异捕获了非肿瘤细胞的患者反应模式。对巨噬细胞的空间效应分析确定了四种状态，与患者预后相关。同时，发现配体 - 受体强度与基因空间效应之间存在不对称关系，揭示了肿瘤微环境中潜在的细胞相互作用机制。

在研究结论和讨论部分，SIMVI 作为一种强大的方法，首次实现了在空间组学数据中分离细胞内在和空间诱导的变异，并能在单细胞水平上进一步估计空间效应。通过对多个不同组织和平台的真实数据集的分析，SIMVI 为生物学研究提供了新的见解。在黑色素瘤研究中，它有助于理解肿瘤异质性和耐药机制；在免疫研究中，对生发中心 B 细胞动态的揭示有助于深入了解免疫反应过程。然而，SIMVI 也存在一定局限性，在低分辨率空间组学数据集应用时可能受限，可通过结合先进的反卷积方法和计算技术来解决。同时，目前的空间效应估计基于线性模型，未来可探索使用更先进的机器学习模型，但要注意模型过拟合和解释的复杂性问题。总体而言，随着高分辨率空间组学技术的快速发展，SIMVI 有望在空间组学研究领域发挥重要作用，为生命科学和健康医学研究开辟新的道路，助力科学家们更好地理解生命过程和攻克相关疾病。