SIRT7 调控 PTEN 稳定性促子宫内膜癌进展，为靶向治疗点亮希望

子宫内膜癌（EC）转移机制不明，治疗手段有限。同济大学附属第一妇婴保健院等机构的研究人员开展 SIRT7 对 EC 作用的研究。结果发现 SIRT7 通过调节 PTEN 稳定性促进 EC 进展，为靶向雌激素 - SIRT7-PTEN 轴治疗 EC 提供新方向。

　　子宫内膜癌（Endometrial Cancer，EC）是全球范围内常见的妇科恶性肿瘤，在发达国家其发病率和死亡率呈持续上升趋势。对于早期患者，手术联合放化疗效果尚可，但晚期发生转移的患者，治疗手段极为有限，5 年生存率不足 20% ，且目前尚无全球公认的治疗方案。同时，虽然雌激素相关信号失调和抑癌基因 PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，染色体 10 上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物）失活是 EC 的重要风险因素，但二者在 EC 发展过程中的关联并不明确。在此背景下，为深入了解 EC 转移机制并寻找潜在治疗靶点，同济大学附属第一妇婴保健院等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表于《Nature Communications》。

研究人员主要运用了基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9）、免疫印迹（Western blot）、RNA 测序（RNA-seq）等技术。样本队列来源于上海第一妇婴保健院收集的患者临床样本，以及构建的多种转基因小鼠模型。

SIRT7 高表达与 EC 进展正相关

研究人员首先通过筛选发现 Sirtuins 家族中 SIRT7 可能是 PTEN 的调节因子。利用 TCGA 数据库及临床样本分析发现，SIRT7 在 EC 肿瘤组织中高表达，且与患者预后不良相关。在两种自发 EC 小鼠模型（Lkb1^f/fPgr-cre 和 Pten^f/fPgr-cre）中，也证实了 SIRT7 在肿瘤组织中的上调，表明 SIRT7 可能促进 EC 进展。

SIRT7 加速子宫内膜癌转移

通过对 SIRT7 敲低的 EC 细胞进行 RNA 测序及相关分析，发现肿瘤迁移相关通路下调。在体外实验中，敲低 SIRT7 显著降低 EC 细胞的迁移和侵袭能力；在体内实验中，利用肝转移模型和原位肿瘤模型，证实 SIRT7 敲低可有效抑制 EC 细胞的转移，说明 SIRT7 在 EC 转移中起关键促进作用。

SIRT7 与 PTEN 相互作用并直接使其去乙酰化

一系列实验表明，SIRT7 与 PTEN 存在相互作用，且 SIRT7 可直接使 PTEN 去乙酰化。通过质谱分析等确定 K260 是 PTEN 的主要去乙酰化位点，生成的 PTEN-K260 乙酰化特异性抗体进一步验证了这一结论，明确了 PTEN 是 SIRT7 的底物，且能在赖氨酸 260 位点被去乙酰化。

SIRT7 介导的 PTEN 去乙酰化与 PTEN 不稳定性相关

研究发现，SIRT7 敲低会使 PTEN 蛋白水平升高，而过表达 SIRT7 则降低 PTEN 蛋白水平，且这种调节不影响 PTEN 的转录。通过检测 PTEN 的半衰期，发现 SIRT7 可加速 PTEN 的降解。在体内实验中，条件性敲除小鼠子宫中的 SIRT7 后，PTEN 表达增加，进一步证实 SIRT7 通过去乙酰化促进 PTEN 降解。

PTEN-K260 去乙酰化导致 NEDD4L 介导的泛素化

研究表明，SIRT7 介导的 PTEN 降解主要依赖蛋白酶体途径。通过免疫沉淀等实验，确定 NEDD4L 是参与 SIRT7 介导的 PTEN 泛素化的关键 E3 连接酶。SIRT7 促进 PTEN 去乙酰化后，增强了 PTEN 与 NEDD4L 的相互作用，从而促进 PTEN 的泛素化和降解。

PTEN-K260 去乙酰化促进子宫内膜癌转移

在多种细胞系和小鼠模型中研究发现，SIRT7 促进 EC 转移依赖 PTEN。PTEN-K260 的高乙酰化状态比野生型 PTEN 更能抑制肿瘤转移。同时，NEDD4L 在 SIRT7-PTEN 调控的细胞迁移中起重要作用，且 SIRT7 介导的 PTEN 去乙酰化与 EC 患者的疾病进展相关，PTEN-K260 乙酰化水平可作为 EC 转移的预后标志物。

雌激素是 SIRT7-PTEN 轴的上游调节因子

雌激素是 EC 的重要风险因素，研究发现雌激素可通过 SIRT7 影响 PTEN 表达。雌激素刺激会增强 SIRT7 与 PTEN 的相互作用，促进 PTEN 去乙酰化、泛素化和降解。在生理状态下，雌激素 - SIRT7-PTEN 轴可能参与月经周期中子宫内膜的修复，而在 EC 中，雌激素的长期刺激会加剧 PTEN-K260 的去乙酰化，促进肿瘤进展。

研究表明，SIRT7 通过调节 PTEN 的去乙酰化和稳定性，促进 EC 的进展和转移。这一发现揭示了 EC 发展过程中的关键分子机制，为靶向雌激素 - SIRT7-PTEN 轴的治疗策略提供了理论依据，有望通过恢复 PTEN 水平来抑制 EC 的进展，为晚期 EC 患者的治疗带来新的希望 。同时，研究还指出 SIRT7 可能是 PTEN 野生型 EC 患者的潜在治疗靶点，对改善这类患者的预后具有重要意义。