Am J Physiol-endoc M | 中科大占成团队揭示GLP-1类药物减少食物摄入的新机制

　　

 

近日，中国科学技术大学占成教授组与刘际研究员组在American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism上发表了名为GLP-1 receptor agonist exendin-4 suppresses food intake by inhibiting hindbrain orexigenic NPY neurons的文章。研究发现胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂艾塞那肽-4（Exendin-4）通过抑制后脑促食欲的神经肽Y（NPY）神经元来减少食物摄入，为理解GLP-1类药物控制食物摄入的机制提供了新视角，也为肥胖治疗提供了潜在靶点。

GLP-1能调节血糖、抑制食欲，基于GLP-1的药物在减肥方面效果显著，但这类药物调控进食的具体神经元机制，尤其是对脑干促食欲神经回路的影响尚不明确。中国科学技术大学占成教授组前期发现脑干孤束核（NTS）中的NPY神经元是促食欲神经元，与经典下丘脑促摄食AgRP神经元类似，化学遗传学激活该类神经元也能使小鼠摄食量快速显著增加。为探索GLP-1R受体激动剂药物Exendin-4对这些神经元的作用，研究者使用了NPY-GFP、GLP-1R-ires-Cre等多种转基因小鼠，进行了小鼠脑片电生理记录、脑立体定位注射、组织免疫荧光染色和小鼠摄食测量等实验方法。实验发现，Exendin-4可增强突触前GABA能的GLP-1R神经元的抑制性神经递质 -- GABA的释放，并通过作用于NTS NPY神经元上的GABA_B受体进而抑制大部分NPY神经元。研究者还通过化学遗传学激活NTS NPY神经元，发现这可以抵消Exendin-4的诱导的摄食抑制，而化学遗传学抑制NTS NPY神经元则模拟了Exendin-4的厌食效应。总之，该研究突出了脑干促食欲NTS NPY 神经元在Exendin-4诱导的摄食抑制中发挥的重要作用，为GLP-1类似物药物和GLP-1R受体激动剂治疗过度肥胖提供了新的思路和靶点。

该研究由中国科学技术大学占成教授组和刘际研究员课题组共同完成，沈嘉懿硕士和王梦恬博士为论文共同第一作者，刘际研究员和占成教授为文本共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1152/ajpendo.00528.2024