EMBARK 研究：恩杂鲁胺用于高危生化复发前列腺癌的新突破与临床实践指引

《ASCO Daily News》：EMBARK: Real-World Practical Tips for Using Enzalutamide for High-Risk Biochemical Recurrence

为探究恩杂鲁胺（enzalutamide）对前列腺癌（PC）生化复发（BCR）患者的治疗效果，研究人员开展了 EMBARK 试验。结果显示，恩杂鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）或单药治疗均可延迟无转移生存期且不影响生活质量，该成果改变了 BCR 治疗范式 。

　　尽管对前列腺癌进行了积极的局部治疗，但仍有 30% - 50% 的患者之后会出现前列腺特异性抗原（PSA）升高，即生化复发（BCR）。最初 BCR 的管理主要聚焦于局部挽救治疗，这或许能为患者提供再次治愈的机会。若该策略失败，管理方式可能包括监测 PSA 倍增时间（PSADT）。PSADT 增长缓慢的患者或许可避免进一步治疗，而 PSADT 快速增长（范围在≤12 至≤3 个月，临床试验中常采用≤9 个月）的患者，则需讨论治疗方案的选择。以往，这类患者通常仅接受雄激素剥夺疗法（ADT）。

基于在转移性激素敏感性前列腺癌中，添加雄激素受体通路抑制剂（ARPI）到 ADT 可显著改善总生存期，EMBARK 试验探究对于 BCR 患者是否也能取得类似的改善效果。具体而言，EMBARK 试验招募了高危 BCR（PSADT≤9 个月）的患者，并将他们随机分为恩杂鲁胺联合 ADT（联合治疗组）、恩杂鲁胺单药治疗组和 ADT 单药治疗组。如之前报道的那样，联合治疗组和单药治疗组均延迟了无转移生存期（这是总生存期的替代指标），同时维持了患者的生活质量（QoL），且与 ADT 单药治疗相比，没有出现新的安全问题。这使得美国食品药品监督管理局（FDA）/ 欧洲药品管理局（EMA）扩大了恩杂鲁胺的适应证标签，并且将其纳入了美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）针对 BCR 患者的指南中。

EMBARK 试验结果的实际应用

EMBARK 试验于 2015 年招募了首位患者，在随后的 10 年里，BCR 的治疗格局发生了变化。特别是在 2015 年尚未获批的前列腺特异性膜抗原 - 正电子发射断层扫描（PSMA - PET）成像技术，如今已成为 BCR 常规检查手段。因此，如何在现实中应用 EMBARK 试验的结果需要进一步探讨。

在 BCR 管理方面，首先，患者应尽可能接受局部挽救治疗，因为这提供了再次治愈的机会。其次，开始全身治疗的时机尚不明确，EMBARK 试验也未给出答案。EMBARK 试验解决的是如何进行全身治疗，而非何时开始。不过，有人认为快速的 PSADT 是患者最有可能从早期积极治疗中获益的最佳指标。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）联合传统影像学检查阴性的 BCR 患者的管理

重要的是，EMBARK 试验招募的是 BCR 且传统影像学检查未发现前列腺癌转移的患者。但这并不意味着这些患者没有转移灶。实际上，一项针对符合 EMBARK 试验标准的患者的研究表明，84% 的患者在 PSMA - PET 检查中有阳性发现。这就引发了如何更好地管理 PSMA 联合传统影像学检查阴性的前列腺癌（cinPC）患者的问题。目前尚无明确答案，相关试验仍在进行中。管理方案包括观察、转移灶导向治疗（MDT）、全身治疗或全身治疗联合 MDT。基于 EMBARK 试验，有一级证据表明使用恩杂鲁胺进行全身治疗可延迟无转移生存期（MFS）。相比之下，MDT 已被证实可延迟开始 ADT 的需求、延缓疾病进展（主要是 PSA 进展），并且与间歇性 ADT 联合使用时，可延长至下一个 ADT 周期的时间。但重要的是，MDT 在延缓进展为转移性去势抵抗性前列腺癌或改善前列腺癌患者总生存期方面尚未显示出益处。这并不意味着 MDT 没有这些益处，实际上，人们认为它最终可能会成功，但这仍有待证实。相比之下，已知恩杂鲁胺具有这些益处（即延迟 MFS）。因此，当面对 PSMA 联合 cinPC 的高危 BCR 患者时，是选择已知有效的恩杂鲁胺，还是认为可能有效的 MDT，亦或是两者都选呢？在缺乏一级证据的情况下，对于高危 BCR 患者，最佳选择是使用恩杂鲁胺（可联合或不联合 ADT），并在可行的情况下提供 MDT 的选择。

在 EMBARK 试验中，如果 PSA＜0.2 ng/mL，治疗会在约 9 个月时停止。在恩杂鲁胺治疗的基础上添加 MDT 很可能会增加 PSA＜0.2 ng/mL 的患者比例，并有望延长停药周期。鉴于 MDT 风险极小，人们坚信 MDT 的价值，但这并不意味着要排除 EMBARK 试验结果中恩杂鲁胺已知的益处。

联合治疗与单药治疗

另一个实际问题是，联合治疗和单药治疗分别更适合哪些患者。值得注意的是，联合治疗组无转移生存期的风险比略优于单药治疗组。因此，对于那些更看重癌症控制而非生活质量的患者，显然应选择联合治疗。然而，前列腺癌患者通常非常重视生活质量。尽管三个治疗组的总体生活质量相似，但单药治疗在维持性功能方面表现更佳。实际上，对于那些非常重视性功能相关生活质量且愿意在癌症控制上做出些许牺牲的患者来说，单药治疗是理想选择。根据 EMBARK 试验中的患者报告结果，除了性功能方面，各治疗组在生活质量上没有显著差异。但在实际经验中，患者对单药治疗的耐受性更好。这表明目前的生活质量评估工具对单药治疗的益处不够敏感。需要开发更完善的调查问卷和新一代评估工具，以更好地了解前列腺癌患者的生活质量，从而更全面地明确单药治疗的优势。

另一个实际要点是，选择单药治疗时，出现乳腺相关症状的概率接近 50%。因此，鉴于预防性乳腺照射（1 - 2 次剂量）副作用极小，且在众多使用早期雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺的试验中已证实其可减少男性乳腺增生，对于接受单药治疗的患者，应重点考虑进行预防性乳腺照射。此外，低剂量口服他莫昔芬（每日 10 - 20 mg，甚至隔日服用），无论是单独使用还是在预防性乳腺照射的基础上使用，都能减轻乳腺相关症状。

治疗暂停

最后一个实用建议涉及治疗暂停。在 EMBARK 试验中，如果第 36 周时 PSA＜0.2 ng/mL，治疗会暂停；当接受手术治疗的患者 PSA 升至≥2 ng/mL，仅接受放疗的患者 PSA 升至≥5 ng/mL 时，治疗会重新开始。初始治疗的理想时长、暂停治疗的临界值以及重新开始治疗的临界值仍存在争议。PSA 未降至＜0.2 ng/mL 的最低点是预后不良的标志，这类患者应继续治疗，并且可能需要进一步强化治疗。然而，如果患者对恩杂鲁胺耐受性良好且副作用极小，则无需停止治疗，尤其是单药治疗的患者，他们本身接受的就是较低强度的治疗。在暂停治疗后重新开始治疗且 PSA 再次降至＜0.2 ng/mL 最低点的患者，预后较好。因此，以患者为中心考虑，对于经过适当选择的患者，在第二个治疗周期 36 周后再次安全停止治疗并非不合理。这是真正的间歇性恩杂鲁胺治疗，不同于 EMBARK 试验中的一个停药周期治疗。不过，还需要进一步研究来证实这种方法在肿瘤学方面的非劣效性。

总之，EMBARK 试验永远改变了 BCR 的治疗模式。在等待更长时间随访以获取总生存期数据和对现有数据进行持续分析的同时，回顾 EMBARK 试验带来的改变至关重要。首先，它明确证实了联合治疗在疾病早期阶段的价值。其次，重新确立了间歇性全身治疗的作用。最后，首次有 3 期数据表明雄激素受体通路抑制剂（ARPI）单药治疗比 ADT 单药治疗更有效。这最后一点或许是 EMBARK 试验最大的贡献，对于那些希望平衡生活质量和癌症控制的患者来说，这是真正的变革。得益于 EMBARK 试验，如今已开启了 ARPI 单药治疗的新时代。