锌指抗病毒蛋白（ZAP）通过CpG识别调控宿主基因表达的机制研究及其在先天免疫中的功能

本期推荐：本研究通过建立ZAP敏感性评分（ZS score）算法，揭示锌指抗病毒蛋白（ZAP）通过识别CpG二核苷酸调控宿主基因表达的新机制。实验证实ZAP?/?小鼠中高ZS评分基因（如细胞外基质和核小体组分相关基因）表达显著上调，且在干扰素（IFN）应答后期ZAP通过抑制高CpG转录本调控免疫稳态。该研究为宿主-病毒互作及免疫调控提供新视角。

　　锌指抗病毒蛋白（ZAP）的宿主基因调控机制
Significance
锌指抗病毒蛋白（ZAP）作为干扰素（IFN）诱导的RNA结合蛋白，已知通过识别病毒RNA中的CpG二核苷酸并招募核酸酶KHNYN降解病毒基因组。然而，ZAP对宿主基因的调控程度尚不明确。本研究结合算法预测与ZAP^?/?小鼠模型，揭示了一组受ZAP调控的宿主基因，尤其在干扰素应答背景下，这些基因多编码细胞外基质和核小体组分，其调控机制在人类细胞中保守。

预测人类转录组中的ZAP靶点
基于HIV-1基因组中ZAP敏感性的特征（CpG数量、间距12-32核苷酸、AU富集序列），研究者开发了ZAP敏感性评分（ZS score）算法，包含三个指标：CG评分（CpG丰度）、距离评分（CpG间距优化）、组成评分（CpG间序列AU富集度）。分析显示，人类mRNA的ZS评分普遍低于果蝇，但少数基因（如PLEC、LRP1、HSPG2）因高CpG密度和AU富集区脱颖而出。网络分析表明，高ZS评分基因富集于形态发生、核小体组装等通路，而低评分基因多参与免疫防御。

小鼠与人类ZAP靶基因的保守性
小鼠同源基因（如Plec、Lrp1）与人类高ZS评分基因高度重叠，且ZS评分在物种间显著相关。通过ZAP^?/?小鼠脾脏RNA测序，证实高ZS评分基因（如Hspg2、Ltbp2）在ZAP缺失时表达上调，且ZAP表达水平与这些基因呈负相关。人类T细胞系中，siRNA敲低ZAP同样导致HSPG2和LTBP4 mRNA水平升高，而回补全长ZAP-L（含RNA结合域）可逆转此效应，截短体Δ266 ZAP-L则无效，证实ZAP通过直接结合RNA调控靶基因。

干扰素应答中ZAP的双相调控
尽管干扰素转录本（如IFNA、IFNB）本身CpG含量极低且ZS评分垫底，但其在ZAP^?/?小鼠脾脏中的持久性显著增强（12小时时水平高于野生型），提示ZAP可能通过调控转录抑制因子（如SPEN、NCOR2）或RNA稳定因子（如RC3H1/2）间接影响IFN代谢。在poly I:C刺激后期（24小时），ZAP显著抑制高ZS评分基因（如LTBP4、LRP1），这些基因多参与细胞外基质重构，且其调控独立于脾脏细胞组成变化。

讨论与展望
本研究阐明ZAP通过CpG识别不仅抗病毒，还调控宿主基因网络，尤其在免疫应答后期限制高CpG转录本积累。高ZS评分基因（如核小体组分）的调控可能影响染色质重塑和免疫信号传导。未来需探究ZAP在癌症（如胰腺癌、肝癌）中矛盾作用的分子基础，以及其与TLR9等CpG传感器的协同机制。