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免疫相关骨病治疗面临挑战，现有孟德尔随机化（MR）研究多局限于单一分析方法。研究人员开展了利用多组学联合分析策略探索免疫相关骨病新药治疗靶点的研究，成功识别多种疾病的关键治疗靶点，为后续药物研发和临床治疗提供理论基础。
免疫相关骨病是一类与免疫系统异常紧密相连的疾病，像类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）等都属于此类。它们不仅严重威胁患者的骨骼健康，还会导致关节功能障碍，极大地降低患者的生活质量。据统计，全球范围内 RA 的患病率呈上升趋势，给患者和社会带来了沉重的负担。目前，这类疾病的治疗面临诸多难题，传统的生物制剂虽然能在一定程度上缓解症状，但存在副作用大、治疗反应率差异大等问题。为了突破这些困境，探索更有效的治疗方法迫在眉睫。
长春中医药大学和首都医科大学的研究人员开展了一项利用多组学联合分析策略探索免疫相关骨病新药治疗靶点的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为免疫相关骨病的治疗开辟了新的方向。
研究人员综合运用了多种分析方法来开展此项研究。在数据来源方面，血浆蛋白质组学数据取自冰岛血浆蛋白质定量性状位点（pQTLs）数据和英国生物银行（UK Biobank）的血浆 pQTLs 数据；免疫相关骨病的全基因组关联研究（GWAS）数据则来自 FinnGen 数据库和其他已发表的数据集 。在具体技术方法上，主要包括孟德尔随机化（MR）分析，通过该分析研究遗传变异与疾病之间的因果关系；单基因基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析，用于验证 MR 分析得到的阳性血浆 pQTLs；贝叶斯共定位分析，判断基因与疾病的关联是否由相同的因果变异引起；连锁不平衡分数回归（LDSC）分析，评估基因与疾病之间的潜在遗传相关性 。此外，还进行了全表型组关联分析（PheWAS）、基因在不同组织中的表达分析、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络构建、基因本体（GO）富集分析、候选药物预测和分子对接等研究。
研究结果如下：
- MR 分析结果：分别对冰岛和英国生物银行的血浆 pQTLs 进行 MR 分析，发现多种血浆蛋白与免疫相关骨病存在关联。经错误发现率（FDR）校正后，确定了与不同疾病相关的显著阳性蛋白。例如在 RA 的 MR 分析中，发现 PPA2、JUND 等与 RA 相关；在 MS 的 MR 分析中，发现 AGER、AIF1 等与 MS 相关 。
- 单基因 SMR 分析结果：对多种免疫相关骨病进行 SMR 分析，识别出大量与疾病相关的阳性基因。如在 RA 的 SMR 分析中，确定了 ACOT13、ADAM15 等 39 个阳性基因；在 MS 的 SMR 分析中，确定了 ATOX1、CA2 等 18 个阳性基因 。
- 贝叶斯共定位分析结果：该分析确定了多个与不同免疫相关骨病显著相关的基因。在 RA 中，F2、ATP5IF1 等基因与疾病存在显著共定位关联；在 MS 中，BTN1A1、EVI5 等基因与疾病显著相关 。
- LDSC 分析结果：评估了复杂疾病和复杂遗传特征的遗传相关性，发现 CCL19 和 TNFRSF14 与 RA、SP - RA 存在显著的正遗传相关性 。
- 全表型组关联分析结果：对综合分析中确定的显著阳性基因进行 PheWAS 分析，发现这些基因与多种疾病或表型相关。例如 CCL19 与 195 种疾病或表型相关，经 FDR 校正后，发现其与 RA 密切相关 。
- 基因在不同组织中的表达结果：利用人类蛋白质图谱分析基因在不同组织中的表达情况，发现不同基因在不同组织中具有特异性表达。CCL19 主要在淋巴结、骨髓等组织中表达；TNFRSF14 主要在十二指肠、小肠等组织中表达 。
- PPI 网络构建结果：基于 SMR 分析和贝叶斯共定位分析结果构建 PPI 网络，该网络包含 276 个节点和 262 条边，并通过 CytoNCA 分析确定了核心基因 。
- GO 富集分析结果：通过 GO 框架分析潜在药物靶点的特征，发现这些靶点广泛分布于 511 条生物通路中，主要参与细胞因子产生的正调控、免疫效应过程的调节等关键生物学过程 。
- 候选药物预测结果：利用药物特征数据库（DSigDB）预测潜在有效的干预药物，确定了甲氨蝶呤、环孢素 A 等为重要的候选药物 。
- 分子对接结果：对贝叶斯共定位分析确定的显著阳性靶基因与候选药物进行分子对接，计算结合位点和相互作用，得到了 16 个基因与相应药物的有效对接结果。CCL19 与 1 - 硝基芘的结合能为 - 7 kcal/mol，EVI5 与血根碱的结合能为 - 8.3 kcal/mol 。
研究结论表明，HDGF、CCL19 和 TNFRSF14 基因可能在 RA 的发生和发展中起作用；GPT 基因可能与克罗恩病相关关节炎的发生和发展有关；BTN1A1、EVI5、OGA 和 TNFRSF14 基因可能影响 MS 的发生和发展；ICAM5、CCDC50、IL17RD 和 UBLCP1 基因可能参与 PsA 的发生和发展 。
在讨论部分，研究人员深入探讨了关键靶点与疾病之间的关系。TNFRSF14 作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，在 RA 和 MS 中均发挥重要作用，其可调节免疫反应，影响疾病的发展进程。CCL19 作为趋化因子，在 RA 中与炎症反应和关节破坏密切相关，靶向 CCL19 及其受体 CCR7 可能成为治疗 RA 的新策略。HDGF 参与多种细胞信号通路，在 RA 的发病机制中起重要作用，且与曲格列酮具有较强的结合亲和力，曲格列酮可能为 RA 的治疗提供新选择。GPT 与炎症性肠病（IBD）相关关节炎密切相关，其参与多种信号通路，在维持肌肉与肝脏的代谢联系以及骨健康方面具有重要作用 。
这项研究通过多组学联合分析策略，成功识别了免疫相关骨病不同临床亚型的关键治疗靶点，为深入理解这些疾病的发病机制提供了新视角，也为后续药物研发和临床治疗提供了坚实的理论基础，有望推动免疫相关骨病治疗领域的重大进展。
