研究揭示：幼稚 T 细胞参与奥希替尼诱导的肺炎发病机制

《Scientific Reports》：Involvement of na?ve T cells in the pathogenesis of osimertinib-induced pneumonitis

奥希替尼（osimertinib）治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌时，易引发致命的药物性间质性肺疾病（ILD）。为探究其机制，研究人员分析患者支气管肺泡灌洗液（BALF），构建小鼠模型。结果发现 BALF 中存在 CCR7+CD45RA+幼稚 T 细胞，这为揭示发病机制提供新视角。

　　在肺癌治疗领域，奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对 EGFR 突变的非小细胞肺癌有着显著疗效，成为一线治疗药物。然而，它却带来了一个棘手的问题 —— 药物诱导的间质性肺疾病（ILD）。这一并发症可能致命，且在接受抗 PD-1 抗体治疗后再使用奥希替尼的患者中，ILD 的发生率呈上升趋势。尽管类固醇治疗对部分奥希替尼诱导的肺炎患者有效，但仍有一些病例难以救治，如何治疗奥希替尼诱导的间质性肺炎成为医学上亟待攻克的难题。

在此背景下，日本九州大学医学研究生院呼吸内科等机构的研究人员开展了相关研究。他们致力于探究奥希替尼诱导肺炎的发病机制，研究成果发表在《Scientific Reports》上，为后续深入研究和治疗方案的改进提供了重要依据。

研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞分析方面，通过质谱流式细胞术对患者 BALF 细胞进行检测；动物实验上，构建萘诱导的小鼠肺损伤模型，并给予奥希替尼处理；分子生物学层面，采用 RNA 测序分析基因表达变化，同时利用免疫荧光染色和免疫组化染色观察蛋白表达情况 。

研究结果如下：

1. BALF 中幼稚 T 细胞的存在：研究人员分析了 3 例奥希替尼诱导肺炎患者的 BALF 细胞，通过质谱流式细胞术发现，BALF 中的 T 细胞群体主要由记忆和效应 T 细胞组成，但也存在 CCR7⁺CD45RA⁺幼稚 T 细胞，其比例在不同患者中为 1.54% - 17.36%。而健康对照者 BALF 中幼稚 T 细胞仅占所有 BALF T 细胞的约 0.96%，且在其他类似间质病变疾病患者中，幼稚 T 细胞很少出现，这表明其可能在奥希替尼诱导的肺炎发病中起作用。
2. 小鼠模型中的炎症反应：研究人员利用萘诱导的小鼠支气管上皮细胞损伤模型，构建奥希替尼诱导肺炎的小鼠模型。结果显示，单独使用萘或奥希替尼不会引起肺实质形态学变化，但萘处理后给予奥希替尼，会加剧炎症细胞浸润和肺泡间隔壁增厚，显著增加病理分级，小鼠体重也明显下降，说明奥希替尼诱导的肺炎导致小鼠进食量和活动水平降低。
3. BALF 中 T 细胞比例变化：分析萘处理后接受奥希替尼治疗小鼠的 BALF 细胞发现，其总细胞、巨噬细胞和淋巴细胞数量显著增加，淋巴细胞百分比也更高，T 细胞比例上升，CD4⁺、CD8⁺和双阴性 T 细胞数量均有所增加。免疫荧光染色显示，奥希替尼处理后的小鼠肺部 CCR7 阳性细胞数量增多。
4. 趋化因子的作用机制：通过对小鼠全肺进行 RNA 测序、RT-PCR 和免疫染色，研究人员发现，萘暴露后接受奥希替尼治疗的小鼠肺组织中，趋化因子相关生物过程上调，Ccl21 和 Ccl8 表达增加，且在支气管上皮细胞中表达升高。这表明在奥希替尼诱导的肺部炎症中，CCL21 吸引幼稚 T 细胞，Ccl8 激活免疫细胞，共同促进肺部炎症。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次报道了特定淋巴细胞亚群参与奥希替尼诱导的肺炎发病过程。幼稚 T 细胞可能通过 T 细胞受体（TCR）非依赖性旁观者激活，促进全身炎症状态，参与疾病发展。受损后再生的支气管上皮细胞分泌的 Ccl21 等趋化因子，在吸引幼稚 T 细胞和促进肺部炎症方面发挥关键作用。此外，研究还发现奥希替尼诱导的肺炎患者 BALF 中存在 PD-1 阳性和 TIGIT 阳性 CD8 阳性细胞，提示奥希替尼与免疫检查点抑制剂联用时，可能引发过度免疫反应，导致严重不良事件。

不过，该研究也存在一些局限性，如人体 BALF 分析样本量有限、缺乏对照，幼稚 T 细胞激活的具体机制未明确，T 细胞克隆性未确认，小鼠模型不能完全反映临床情况等。尽管如此，这项研究仍为理解奥希替尼诱导肺炎的发病机制提供了新的方向，后续研究可在此基础上进一步探索，以找到更有效的治疗策略，降低奥希替尼治疗的风险，提高肺癌患者的生存质量和治疗效果。