基于网络的早发性帕金森病药物靶点识别研究：开启精准治疗新征程

《Scientific Reports》：Network based approach for drug target identification in early onset Parkinson’s disease

早发性帕金森病（EOPD）的治疗面临诸多挑战，现有研究对其药物 - 基因关系机制解读不足。研究人员开展基于网络方法识别 EOPD 药物靶点的研究，鉴定出 417 个新药物 - 靶点对及 4 个新标记物，为 EOPD 治疗提供新思路。

　　帕金森病，一个令无数患者及其家庭痛苦不堪的神经退行性疾病，就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，随时可能引爆健康危机。早发性帕金森病（EOPD）更是其中的特殊类型，它在患者 50 岁前就 “迫不及待” 地发作，比起晚发性帕金森病，其遗传背景更为复杂，治疗和诊断的难度也更大。目前的治疗手段大多只能缓解症状，无法从根本上改变疾病进程，就像是给伤口贴了个 “创可贴”，治标不治本。而且，现有的研究对 EOPD 的药物 - 基因关系机制缺乏深入解读，就像在黑暗中摸索，看不清前进的方向。这使得我们在开发更有效的治疗方法时困难重重，患者们只能在痛苦中等待更有针对性的治疗方案出现。

在这样的困境下，印度统计研究所的机器智能单元以及贾达普大学计算机科学与工程系的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们通过构建一种名为 DTI - Prox 的新型工作流程，深入挖掘 EOPD 的潜在药物靶点。这项研究取得了令人瞩目的成果，不仅发现了 417 个此前未被发现的药物 - 靶点对，还找到了 4 个从未报道过的 EOPD 生物标志物（PTK2B、APOA1、A2M 和 BDNF）。这一发现意义非凡，为 EOPD 的治疗开辟了新的方向，有望推动个性化治疗的发展，就像为患者量身定制了一把打开健康之门的 “钥匙”。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，从多个公开数据集获取帕金森病相关蛋白质数据，包括两个不同阶段帕金森病的数据集以及 UniProt 数据库中的信息，并整理治疗帕金森病的药物及其靶点。接着，利用 limma 包在 R 语言中进行差异蛋白表达分析，筛选出差异表达的基因。然后，借助 STRING 数据库构建疾病特异性和药物靶点的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过马尔可夫聚类（MCL）算法确定子网。最后，通过最短路径和杰卡德相似性进行综合邻近性分析，识别潜在药物靶点 。

研究结果主要包含以下几个方面：

• 鉴定候选生物标志物：经过对整理后的数据集进行预处理，研究人员识别出 55 个疾病特异性基因和 806 个药物靶点，并将其作为 DTI - Prox 框架的输入。基于该框架的集成邻近性方法，筛选出 6 个与 EOPD 密切相关的候选生物标志物，分别是 A2M（α - 2 - 巨球蛋白）、BDNF（脑源性神经营养因子）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶 2）、APOA1（载脂蛋白 A1）、PTK2B（蛋白酪氨酸激酶 2β）和 SNCA（α - 突触核蛋白）。这些生物标志物在 EOPD 患者中表达水平显著升高，表明它们在 EOPD 的发生发展过程中起着关键作用。
• 疾病特异性药物 - 靶点邻近性计算：研究共鉴定出 1803 个具有高邻近性的药物 - 疾病对，并进一步预测出 417 个新的药物 - 靶点对。通过整合统计显著性、重叠通路和最小脱靶效应等多个标准，对这些药物 - 靶点对进行优先级排序，确定了金刚烷胺、阿扑吗啡、阿托品等药物为 EOPD 治疗的潜在候选药物。这些药物目前虽用于其他疾病的治疗，但与已鉴定的生物标志物联系紧密，暗示了它们在 EOPD 治疗中的药物重利用潜力。
• 网络显著性和验证：最短路径和杰卡德相似性分析表明，所鉴定的生物标志物和药物靶点的邻近性得分显著高于随机预期（经验 p 值 < 0.05）。这一结果在三个独立数据集上得到验证，包括两个早期帕金森病数据集和 UniProt 的蛋白质信息，确保了研究结果的可靠性和可重复性。研究人员还构建了综合网络，并对其进行扩展，进一步分析了相关子网络在神经退行性疾病及疾病进展信号通路中的作用 。

在讨论部分，研究人员深入分析了新发现生物标志物的意义。A2M 在 EOPD 患者中高表达，且与阿尔茨海默病机制存在重叠，提示其可能成为早期诊断生物标志物；BDNF 具有神经保护和神经调节双重功能，与 LRRK2 的相互作用为早期疾病改善提供了潜在机制；APOA1 在早期帕金森病中水平下降，在脂质运输和炎症调节方面的作用使其有望成为治疗靶点；PTK2B 与早期帕金森病认知功能相关，参与细胞应激反应和突触可塑性，可作为监测疾病进展和干预认知障碍的靶点。此外，通路富集分析显示，MAPK 信号通路和 Wnt 信号通路等在 EOPD 中具有重要意义，为药物重利用提供了理论依据。

综上所述，这项研究通过 DTI - Prox 框架对 EOPD 的分子机制进行了深入探究，鉴定出多个关键生物标志物和潜在药物靶点，为 EOPD 的治疗提供了新的方向和潜在药物选择。研究结果不仅加深了我们对 EOPD 发病机制的理解，还为后续开发更有效的个性化治疗策略奠定了坚实基础，对推动 EOPD 治疗领域的发展具有重要意义。