基于转铁蛋白修饰的纳米囊泡靶向递送姜黄素治疗胶质瘤的研发与评价

胶质瘤因血脑屏障(BBB)阻碍药物递送导致疗效受限。安徽医科大学附属滁州医院团队开发了转铁蛋白(TF)修饰的姜黄素(Cur)纳米囊泡(TF-Cur-Nio)，通过受体介导的跨BBB转运实现双重靶向。该载体粒径168.4 nm，包封率81.37%，显著提升C6细胞摄取(IC50 10.67 μg/mL)和凋亡率(74.3%)，延长荷瘤鼠中位生存期至22天。该研究为克服BBB限制提供了新型递药策略。

　　

胶质瘤作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗长期受困于血脑屏障(BBB)的天然防御机制——这道由紧密连接内皮细胞构成的生理屏障，能阻挡98%的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑组织。传统化疗药物如替莫唑胺虽有一定疗效，但存在全身毒性大、肿瘤靶向性差等缺陷。姜黄素(Curcumin, Cur)作为从姜黄中提取的多酚类化合物，虽在抗肿瘤、抗炎等方面展现出独特优势，却因水溶性差、体内代谢快、难以穿透BBB等缺点，临床应用严重受限。

为突破这一瓶颈，安徽医科大学附属滁州医院郝倩等研究人员创新性地将非离子表面活性剂囊泡(Niosomes, Nio)与受体靶向策略相结合。他们采用薄膜分散-超声法制备了Span 60/胆固醇载Cur纳米囊泡(Cur-Nio)，并通过表面修饰转铁蛋白(Transferrin, TF)构建了双重靶向系统TF-Cur-Nio。这种设计巧妙利用了BBB和胶质瘤细胞高表达的转铁蛋白受体(TFR)，同时发挥非离子表面活性剂对P-糖蛋白(P-gp)的抑制作用，实现了"被动+主动"的双重靶向机制。

研究团队通过单因素实验和中心复合设计-响应面法(CCD-RSM)优化制备工艺，最终获得粒径160.83±2.15 nm、PDI 0.16、包封率81.37%的Cur-Nio。TF修饰后囊泡(TF-Cur-Nio)粒径增至168.4 nm，表面电位-51.62 mV，TF结合效率达87.63%。透射电镜显示其呈完整球形结构，体外释放符合一级动力学模型，72小时累积释放51%。

在细胞层面，TF-Cur-Nio展现出显著优势：对C6胶质瘤细胞的IC₅₀值(10.67 μg/mL)较游离Cur降低32.8%，凋亡诱导率(74.3%)是对照组的5.3倍。共聚焦显微镜证实其可通过TFR介导的内吞途径增强细胞摄取。特别值得注意的是，通过建立bEnd.3细胞BBB模型，研究人员测得TF-Cur-Nio的渗透能力显著优于未修饰组，P_app值达4.37×10^-6 cm/s。

动物实验进一步验证了其治疗效果：在C6胶质瘤原位模型中，TF-Cur-Nio治疗组小鼠中位生存期延长至22天，较空白对照组(16天)和游离Cur组(17天)显著改善。组织病理分析显示，治疗组肿瘤细胞密度降低，核分裂象减少，TUNEL染色显示凋亡细胞增加3.8倍。安全性评估证实，该制剂各主要器官未见病理损伤，溶血率<5%，具备良好的生物相容性。

这项发表于《Scientific Reports》的研究具有多重创新价值：首次将TF靶向策略与Nio载体相结合应用于胶质瘤治疗；通过抑制P-gp和TFR介导转运的双重机制克服BBB限制；为疏水性抗肿瘤成分的脑靶向递送提供了新思路。研究采用的CCD-RSM优化方法、体外BBB模型构建技术及体内外药效评价体系，也为类似研究提供了方法学参考。

从转化医学角度看，TF-Cur-Nio的稳定制备工艺(无需有机溶剂)和良好安全性为其临床转化奠定了基础。未来研究可进一步探索其与其他治疗手段(如放疗、免疫治疗)的协同效应，或尝试装载其他难溶性抗肿瘤药物。该成果不仅为胶质瘤治疗提供了新选择，其靶向策略对阿尔茨海默病、脑转移瘤等中枢神经系统疾病的药物研发也具有借鉴意义。