代谢功能障碍相关脂肪肝病早期阶段破坏昼夜节律并诱发神经炎症的机制研究

《Scientific Reports》：Early stage of metabolic dysfunction associated steatotic liver disease disrupts circadian rhythm and induces neuroinflammation in rats

编辑推荐：为解决代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)早期脑损伤机制不明的问题，法国洛林大学团队通过高脂高胆固醇(HFHC)饮食建立大鼠模型，发现90天干预即可导致昼夜节律紊乱（活动轮实验p<0.05）及小脑/前额叶皮层神经炎症（36/17种炎症介质改变），首次揭示肝脏病变临床显现前的神经行为异常可作为早期诊断标志，为MASLD神经并发症防治提供新靶点。

　　

在现代社会，代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)已成为困扰全球25%成年人的"沉默流行病"。这种以肝脏脂肪异常蓄积为特征的疾病，不仅会进展为肝硬化甚至肝癌，更令人惊讶的是，它还会悄悄侵蚀大脑功能——从睡眠障碍、焦虑抑郁到认知缺陷，这些神经精神症状往往在肝功能异常显现前就已悄然发生。然而，当前研究多聚焦于MASLD晚期神经系统并发症，对于疾病早期如何影响脑功能仍存在巨大认知空白。

法国洛林大学Nathalie Grova团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次系统揭示了MASLD早期阶段对昼夜节律和神经炎症的影响机制。研究人员采用创新性的高脂高胆固醇(HFHC)饮食干预方案，通过精确控制热量摄入（21 kcal/100g b.w./day）并添加2%胆固醇，成功构建了非肥胖型Sprague-Dawley大鼠模型。这种模型独特之处在于仅诱发肝脏特异性病变（90天出现显著脂肪变性、气球样变和炎症灶），而避免了全身性肥胖对研究结果的干扰。

研究团队运用多组学技术开展系统性分析：通过组织病理学评估肝脏损伤程度；采用活动轮监测系统量化昼夜活动模式；利用蛋白芯片检测79种炎症介质；结合qPCR分析昼夜节律相关基因（Clock/Bmal1/Per2/Cry1）及突触可塑性标志物（Syp/Snap25）；并通过免疫荧光对小脑和前额叶皮层的胶质细胞进行形态定量。所有实验均遵循欧盟动物实验伦理规范（CELMEA n°66）。

肝脏病理特征显示，HFHC组在90天时出现典型MASLD改变：肝重比增加50%（p<0.0001），甘油三酯蓄积3.3倍（p=0.003），伴随ALT/AST酶活升高2.6/1.9倍（p<0.01）。值得注意的是，虽然血糖稳态未显著改变，但胰腺胰岛面积增大提示潜在胰岛素抵抗风险。这些代谢紊乱伴随着肝脏7种促炎因子（如IL-1β、TNFα）的显著上调，证实了系统性炎症状态的形成。

行为学分析揭示了突破性发现：在活动轮实验中，HFHC组大鼠在白光（休息期）的活动距离是对照组的3倍（p<0.05），同时下丘脑Clock基因表达增加1.2倍（p=0.02）。这种昼夜节律紊乱与人类MASLD患者的睡眠障碍高度相似，为临床前研究提供了重要参照。

神经炎症分析显示，小脑呈现更强烈的免疫应答：36种炎症介质改变（占检测总量的52%），包括TWEAK（p=0.009）、IL-1β（p=0.002）等关键因子；而前额叶皮层仅17种介质改变。免疫荧光证实两个脑区的IBA1⁺小胶质细胞数量均增加27%（p<0.05），但仅小脑出现GFAP⁺星形胶质细胞活化（3.2倍，p=0.003）。这种区域特异性反应模式提示不同脑区对代谢紊乱的敏感性存在差异。

突触可塑性研究显示，小脑突触素（Syp）表达翻倍，而前额叶皮层SNARE蛋白（Snap25）呈现下降趋势（p=0.07）。这种差异可能反映了不同脑区为应对神经炎症采取的适应性突触重组策略。

这项研究开创性地证明，在MASLD肝脏病变达到临床 detectable 前，大脑已出现可量化的功能异常。其重要意义体现在三个方面：首先，昼夜节律紊乱可作为MASLD早期诊断的新型生物标志物；其次，小脑-前额叶皮层的神经炎症梯度为理解MASLD神经并发症提供了空间维度；最后，非肥胖动物模型的成功建立为区分肝脏特异性效应与肥胖混杂因素提供了理想工具。这些发现将推动MASLD诊疗策略从"肝中心"向"肝脑轴"整体观转变，为开发神经保护性干预措施奠定理论基础。未来研究可进一步探索Clock基因调控网络与神经炎症的因果关系，以及时间生物学干预对MASLD进展的影响。