多组学解析多形性胶质母细胞瘤：关键机制、预后模型与潜在靶向治疗

《Scientific Reports》：Molecular mechanisms and therapeutic targets in glioblastoma multiforme: network and single-cell analyses

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是致死率极高的脑肿瘤，传统治疗效果不佳。为探究肿瘤微环境（TME）作用，重庆医科大学等研究人员整合分析微阵列和单细胞 RNA 测序数据。构建预后模型，识别关键基因和潜在疗法。为 GBM 治疗策略提供新方向。

　　多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）作为最常见且致命的原发性脑肿瘤，如同隐藏在大脑深处的 “恶魔”，严重威胁着人类的生命健康。患者确诊后的中位生存期仅 16 - 18 个月，常规的手术、放疗和化疗手段，在 GBM 强大的耐药性面前，常常显得力不从心。这背后的 “帮凶”，正是复杂的肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME），它不仅为肿瘤细胞提供了适宜的生长土壤，还帮助肿瘤细胞躲避治疗攻击，使得 GBM 的治疗成为医学领域的一大难题。

为了揭开 GBM 的神秘面纱，探寻更有效的治疗策略，重庆医科大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 GBM 的治疗带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员采用了多种前沿技术。他们从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库收集胶质瘤相关微阵列和单细胞 RNA 测序（Single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）数据，同时从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Chinese Glioma Genome Atlas（CGGA）数据库获取患者的表达谱和临床数据。运用加权基因共表达网络分析（Weighted gene coexpression network analysis，WGCNA）、单样本基因集富集分析（Single-sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）、细胞类型鉴定通过估计 RNA 转录本子集（Cell type identification via the estimation of relative subsets of RNA transcripts，CIBERSORT）算法等方法，对数据进行深度挖掘。

下面来详细看看研究结果。

1. WGCNA 和胶质瘤枢纽基因功能富集分析：研究人员使用 WGCNA 分析相关数据集，确定了 9 个模块，其中 7 个与胶质瘤进展显著相关。功能富集分析发现，不同模块的枢纽基因参与了多种重要生物过程。例如，红色模块与神经组织发育和维持有关，棕色模块涉及突触功能和神经传递，蓝色模块则主要参与细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）组织和 ECM - 受体相互作用等过程。
2. 胶质瘤模块子网的预后价值：通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-protein interaction，PPI）网络，研究人员发现不同模块子网与胶质瘤的预后和治疗反应密切相关。红色、棕色和绿松石模块子网高富集得分的患者生存率较高，而蓝色、黑色、绿色和绿黄色模块子网高富集得分的患者生存率较低。同时，ROC 曲线分析表明这些模块子网对放化疗结果具有良好的预测能力。
3. 蓝色和绿松石模块子网的不同作用：进一步分析发现，蓝色模块基因在 GBM 样本中上调，主要参与 ECM 重塑和 ECM - 受体相互作用，与免疫抑制细胞浸润增加和特定代谢途径改变有关；绿松石模块基因在非肿瘤样本中上调，参与突触传递和囊泡循环等神经元过程，与免疫激活细胞浸润增加和不同的代谢途径相关。
4. scRNA-seq 分析蓝色模块子网基因：利用 scRNA-seq 数据对蓝色模块子网基因进行分析，发现这些基因在周细胞、内皮细胞和胶质瘤细胞中表达上调，且在 GBM 患者中更为显著。GO 和 KEGG 分析表明，这些细胞中的差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs）主要富集在与 ECM 相关的过程中，凸显了 ECM 在胶质瘤进展中的关键作用。
5. COL1A1、COL4A1 和 VIM 表达的验证和预后意义：研究人员通过 Venn 图确定了 17 个特征基因，并构建了基于这些基因的预后模型。该模型在多个数据集上进行验证，显示出良好的预后价值。此外，研究还发现 COL1A1、COL4A1 和 VIM 在 GBM 组织中表达上调，且是独立的风险因素，其表达水平可用于预测患者生存。
6. 胶质瘤高低风险组的药物敏感性分析：通过分析 Genomics of Drug Sensitivity in Cancer（GDSC）和 Cancer Therapeutics Response Portal（CTRP）数据库，研究人员发现一些药物在高风险和低风险组中的敏感性存在显著差异，如 SB - 505,124、staurosporine 和 AZD8186 等，这些药物可能是 GBM 的潜在治疗药物。

综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。它深入揭示了 GBM 的分子机制，明确了 ECM 和突触重塑在 GBM 中的关键作用。通过构建预后模型，能够对胶质瘤患者进行风险分层，为个性化治疗提供依据。同时，研究还发现了潜在的治疗靶点和药物，为 GBM 的临床治疗开辟了新的方向。虽然研究存在样本量小等局限性，但无疑为后续研究奠定了坚实基础，有望推动 GBM 治疗领域取得新的突破。