S1P信号通路介导麻疹病毒感染的呼吸道上皮细胞脱落机制研究

《Journal of Virology 4.0》：Sphingosine-1-phosphate signaling mediates shedding of measles virus-infected respiratory epithelial cells

这篇研究揭示了麻疹病毒（MeV）感染呼吸道上皮细胞时，通过激活鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号通路而非细胞死亡或炎症小体途径，驱动感染细胞从上皮顶端脱落。研究利用恒河猴原代气管上皮细胞（rhTECs）和动物模型，发现抑制S1P信号会延迟感染细胞脱落并增加上皮内病毒载量，为理解MeV高传染性及呼吸道传播机制提供了新视角。

　　细胞死亡不驱动麻疹病毒感染的呼吸道上皮细胞脱落
研究通过检测跨上皮电阻（TEER）和乳酸脱氢酶（LDH）释放，证实野生型麻疹病毒（WT MeV）和减毒活疫苗病毒（LAMV）感染均未破坏上皮屏障完整性。TUNEL染色显示，感染细胞中DNA断裂罕见，且凋亡信号与细胞脱落无直接关联。恒河猴气管组织中也未发现感染区域的TUNEL阳性信号，排除了细胞死亡作为脱落主要机制的可能性。

炎症小体激活未参与感染细胞脱落
与沙门氏菌等病原体不同，WT MeV和LAMV感染的rhTECs未检测到白细胞介素（IL）-18或IL-1β的显著升高，而流感病毒（IAV）感染的对照组则显示明显的炎症小体激活。恒河猴支气管肺泡灌洗液（BAL）数据进一步支持这一结论，表明麻疹病毒通过非炎症途径触发细胞脱落。

S1P信号通路是感染细胞脱落的关键媒介
免疫染色显示，LAMV感染的恒河猴气管组织中鞘氨醇激酶（SphK）表达与病毒核蛋白（MeV N）共定位。抑制SphK（SKI-II）或S1P受体2（S1PR2，JTE-013）后，感染细胞在上皮中的滞留时间延长，病毒载量增加，而脱落细胞簇数量减少且体积增大。值得注意的是，抑制S1P信号虽延缓脱落，但未影响上皮屏障功能，提示该通路独立于细胞损伤机制。

感染早期即启动S1P依赖性脱落
RT-qPCR显示，WT MeV感染24小时后，rhTECs中SPHK1转录水平短暂升高。显微镜观察发现，顶端感染的单个细胞在48小时内脱落，而基底侧感染的细胞则形成簇状结构并通过细胞间连接（如GFP标记的胞质流）扩散。抑制S1P信号可逆转顶端感染导致的单个细胞丢失，表明病毒侵入途径影响脱落动力学。

讨论与意义
研究揭示了S1P通路在麻疹病毒传播中的双重角色：既促进感染细胞清除以维持上皮完整性，又可能通过延迟脱落增强病毒在上皮内的扩散。与淋巴细胞中S1P促进病毒复制的机制不同，呼吸道上皮细胞的S1P信号主要调控物理性脱落，这为开发靶向宿主通路的抗病毒策略提供了新思路。此外，早期单个感染细胞的快速脱落或可解释麻疹病毒的高效气溶胶传播特性。