揭示P301S与5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型早期共享分子机制

编辑推荐：为探究阿尔茨海默病（AD）早期分子事件，Haitham Amal团队通过SNOTRAP质谱技术分析P301S（tau突变）和5xFAD（Aβ突变）小鼠模型的S-亚硝基化（SNO）蛋白组，发现两种模型在GABA能/谷氨酸能神经传递和mTOR通路中存在共同调控异常，揭示了NO介导的早期病理机制，为AD早期诊断和靶向治疗提供新思路。成果发表于《Translational Psychiatry》。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其早期分子机制仍迷雾重重。尽管淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化被视为核心病理特征，但不同突变如何触发早期分子事件并推动疾病进展，仍是未解之谜。更棘手的是，目前缺乏有效的早期诊断标志物和干预靶点。在这一背景下，Haitham Amal团队选择了两大经典AD小鼠模型——表达人类tau突变的P301S和携带5个家族性AD突变（5xFAD）的模型，试图从一氧化氮（NO）介导的蛋白质翻译后修饰角度，揭开早期病理的“黑匣子”。

研究团队采用SNOTRAP结合质谱技术（SNOTRAP-MS）对2月龄小鼠皮层和海马进行S-亚硝基化（SNO）蛋白质组分析，结合系统生物学和Western blot验证，聚焦GABA能/谷氨酸能系统和mTOR通路。

SNOTRAP-MS揭示模型特异性SNO图谱
在P301S小鼠皮层中鉴定出273个SNO蛋白，其中244个为突变体独有；5xFAD海马区则发现226个上调SNO蛋白。系统生物学分析显示，两种模型共享谷氨酸代谢、GABA受体信号等通路异常。例如，P301S中突触小泡蛋白AP180的SNO可能通过抑制囊泡循环干扰谷氨酸能传递；而5xFAD中谷氨酰胺合成酶（GS）的SNO激活导致谷氨酸/谷氨酰胺循环失衡。

硝化应激标志物验证病理特征
3-硝基酪氨酸（3-NTyr）水平在P301S全脑及5xFAD海马显著升高，伴随P301S中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）上调，提示NO过量产生驱动氧化损伤。值得注意的是，神经元型NOS（nNOS）含量未变，但其活性可能因神经元早期功能障碍而改变。

神经递质系统紊乱的早期证据
两种模型均出现NMDA受体亚基NR1表达异常：P301S皮层NR1升高而海马降低，5xFAD则全脑下调。囊泡GABA转运体（VGAT）在5xFAD全脑及P301S海马显著减少，但谷氨酸脱羧酶（GAD1）未变，暗示GABA合成与释放的调控分离。这些发现支持兴奋/抑制失衡是AD早期关键特征。

mTOR通路激活的模型差异
P301S显示典型mTOR过度激活：AKT（Ser⁴⁷³）和mTOR（Ser²⁴⁴⁸）磷酸化增强，负调控因子TSC2减少。而5xFAD仅皮层核糖体蛋白S6（RPS6，Ser^235/236）磷酸化升高，提示mTOR非依赖途径可能参与早期Aβ病理。

这项研究首次系统比较了tauopathy与Aβ病理模型的早期SNO特征，揭示NO通过修饰关键蛋白（如AP180、GS）调控神经传递和mTOR通路，可能是AD发生的“共同起点”。尤其值得注意的是，GABA能/谷氨酸能系统的SNO依赖性改变早于传统病理标志物出现，为开发早期干预策略提供了全新靶点。未来研究可进一步验证特定SNO蛋白（如神经颗粒素）的时空动态变化及其与认知衰退的关联。成果发表于《Translational Psychiatry》，为理解AD异质性病理提供了分子桥梁。