焦虑与抑郁共病的遗传力和多基因负荷：解锁精神疾病遗传密码的关键

《Translational Psychiatry》：Heritability and polygenic load for comorbid anxiety and depression

焦虑和抑郁共病危害大但遗传机制不明。瑞典等研究机构人员开展 “焦虑与抑郁共病的遗传力和多基因负荷” 研究，分析 12792 名双胞胎数据。结果显示共病遗传力达 79%，高于单病，多基因分数（PGS）预测共病更有效。这为揭示疾病遗传机制提供依据。

　　在精神健康领域，焦虑和抑郁就像两颗 “定时炸弹”，常常给人们的生活带来沉重打击。这两种疾病不仅发病率高，而且经常结伴出现。据统计，焦虑症和情绪障碍在普通人群中的终生患病率分别高达 33.7% 和 14.7%，近一半的焦虑症患者同时伴有抑郁症状，三分之二的重度抑郁症（MDD）患者也存在病理性焦虑 。焦虑与抑郁共病时，患者的健康状况更差，自杀风险更高，治疗也更加困难。然而，尽管这种共病现象十分普遍且危害严重，但其背后的遗传机制却一直是个谜。此前的研究虽然表明焦虑和抑郁各自有一定的遗传成分，双胞胎研究中焦虑和抑郁单独发生时的遗传力在 30 - 50% 之间，但对于二者共病的遗传情况却知之甚少 。并且，以往研究在病例确定方式、样本规模等方面存在差异，使得相关结论难以推广。为了揭开这一谜团，来自瑞典多个研究机构（如 Mid Sweden University、Karolinska Institute 等）以及丹麦 Aarhus University 的研究人员携手开展了一项深入研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员采用了多种关键技术方法来探索焦虑与抑郁共病的遗传奥秘。首先，他们利用瑞典双胞胎登记处（Swedish Twin Registry）的 STAGE 和 YATSS 队列，这些队列包含了 1959 - 1985 年和 1986 - 1992 年出生的瑞典双胞胎，为研究提供了丰富的样本资源。接着，通过瑞典处方药物登记处（Swedish Prescribed Drug Register）获取药物处方数据，并结合国际疾病分类（ICD）诊断，确定焦虑、抑郁及二者共病的病例。同时，构建并评估了 42 个多基因分数（Polygenic Scores，PGS），包括从多基因指数（PGI）存储库获取的 36 个以及研究人员基于多种疾病诊断和量表构建的 6 个 PGS。最后，运用结构方程模型估计双胞胎遗传力（hTWIN2? ），并通过逻辑回归分析 PGS 对疾病结局的预测作用。

研究结果主要从以下几个方面展开：

1. 样本特征：研究最终纳入 12792 名有基因分型数据的双胞胎，分析药物处方数据发现，不同症状组的药物处方模式存在明显差异。焦虑单独发生组最常使用抗组胺药，抑郁单独发生组则以 N06AA - AB 类药物为主，而共病组使用多种药物的比例最高。从诊断数据来看，共病组、焦虑单独发生组和抑郁单独发生组的人数依次减少，且诊断人数少于处方人数，这与大部分初级保健患者未转诊至专科医生进行诊断有关。
2. 双胞胎遗传力：通过双胞胎模型分析发现，焦虑与抑郁共病的遗传力高达 79%（95% CI Cl=0.71?0.86 ），远高于焦虑单独发生时的 41%（95% C=0.23?0.60 ）和抑郁单独发生时的 50%（95% C=0.26?0.75 ）。这表明共病现象受到遗传因素的强烈影响，遗传因素在共病的发生中起着重要作用。
3. PGS 预测：在预测焦虑和抑郁的研究中，以抑郁症状的 PGS（DEP - PGS）表现最为突出。当将 PGS 作为单个预测因子时，DEP - PGS 在预测共病方面效果最佳，其ΔR2=0.031 ，ΔAUC=0.044 ，OR=1.53 （95% Cl=1.43?1.63 ）。并且，共病组的 DEP - PGS 均值显著高于其他组，进一步证实共病具有更高的多基因负荷。在以临床诊断为结局的分析中，DEP - PGS 同样是共病诊断的最强预测因子（ΔR2=0.036 ，ΔAUC=0.051 ，OR=1.70 ，95% Cl=1.53?1.90 ）。当使用多个 PGS 进行预测时，虽然模型的预测能力有所提升，但仅有部分 PGS 如 DEP - PGS、精神分裂症的 PGS（SCZ - PGS）和 MDD - PGS 对共病仍有显著预测作用。
4. 敏感性分析：研究人员还进行了敏感性分析，分别按亲属关系和性别分层样本后重复回归分析。结果显示，不同分层下的研究结果与全样本分析结果相似，表明研究结果具有一定的稳定性和可靠性。
5. PGS 分布与结局关联：研究发现，PGS 分布两端的个体与中间部分相比，患病风险差异显著。处于 DEP - PGS 最高 10% 的个体，被处方共病药物的几率是最低 10% 个体的 5.35 倍（95% Cl=3.78?7.73 ），且随着 DEP - PGS 分数增加，患病风险呈累积上升趋势。

综合研究结果和讨论，该研究明确了焦虑与抑郁共病的遗传力高于单独的焦虑或抑郁，PGS 对共病的预测能力更强。这一发现为深入理解焦虑与抑郁共病的遗传机制提供了重要依据，有助于未来开发更精准的诊断方法和个性化的治疗策略。然而，研究也存在一些局限性，如抑郁相关的 PGS 基于更大的发现样本，可能影响结果；病例分类未充分考虑共病情况等。尽管如此，该研究依然是精神疾病遗传研究领域的重要进展，为后续大规模全基因组关联研究（GWAS）指明了方向，有望进一步揭示共病的遗传奥秘，改善精神疾病患者的治疗和预后。