外源性应激、甲醛与精神分裂症：开启精神疾病研究新征程

《Schizophrenia》：External stress, formaldehyde, and schizophrenia: a new mouse model for mental illness research

精神分裂症病因未明，诊断和治疗困难。为探究其发病机制，温州医科大学等研究人员通过多种实验方法在小鼠中诱导类似精神分裂症的症状。结果表明，应激来源的甲醛（FA）可能是精神分裂症样变化的内源性触发因素，这为研究精神分裂症提供了新方向。

　　精神分裂症，一种严重的精神障碍，如同笼罩在患者心头的阴霾，不仅患病率高达全球人口的 1%，约 2400 万人深受其扰，还伴随着高持续性、高复发率和高致残性，患者平均寿命比普通人短 15 - 20 年。目前，其发病机制仍迷雾重重，虽然有多种假说，如遗传、环境因素以及神经递质紊乱等，但确切病因依旧未知，这使得诊断和治疗困难重重。因此，探寻精神分裂症的发病机制迫在眉睫，这不仅有助于深入理解该疾病，还能为开发新的治疗方法提供方向。

为了揭开精神分裂症的神秘面纱，温州医科大学附属温州康宁医院、北京老年医院、湖北科技学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们发现，虽然 MK801 诱导的 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）功能减退能模拟精神分裂症症状，但导致 NMDAR 抑制的具体因素尚不明确。同时，外部应激会引发甲醛（FA）生成，而 FA 可通过阻断 NMDAR 诱导抑郁和认知障碍。基于此，研究人员推测 FA 可能在精神分裂症发病中起重要作用，并通过实验验证了这一猜想，相关研究成果发表在《Schizophrenia》杂志上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过动物实验构建模型，选用 8 - 9 周龄的 C57BL/6J 雄性小鼠，经伦理委员会批准后开展实验。采用了双电极刺激腹侧被盖区（VTA）、向 VTA 显微注射 FA 或四氢异喹啉（TIQ）、腹腔注射 MK801 等方法诱导小鼠出现类似精神分裂症的行为。其次，运用行为学评估方法，如大理石埋藏试验、旷场试验、悬尾试验、蔗糖偏好试验和 Y 迷宫试验，对小鼠的行为进行量化分析。最后，利用 ELISA 试剂盒、高分辨率质谱（HRMS）和高效液相色谱（HPLC）等技术检测 FA、DA 等物质在小鼠大脑不同区域的代谢水平。

研究结果如下：

1. ES 模型小鼠 VTA 中 DA 水平升高，PFC 中 DA 水平降低：对小鼠 VTA 进行电刺激 2 周后，通过行为学评估发现小鼠出现焦虑样和抑郁样行为，且记忆能力下降。检测 FA 和 DA 代谢水平发现，电刺激导致 VTA 中 FA 生成和 DA 释放增加，这可能引发焦虑；而 PFC 中 FA 可迅速降解并与 DA 反应，导致 DA 水平降低，进而引发认知能力下降和抑郁。
2. HRMS 和 HPLC 鉴定出 FA 与 DA 之间形成 TIQ：通过实验证实，FA 可与 DA 发生化学反应形成 TIQ。在电刺激模型小鼠的 VTA 中，TIQ 水平显著高于对照组，进一步验证了这一反应的存在。
3. TIQ 模型小鼠 VTA 中 FA 水平升高，PFC 中 DA 水平降低：向小鼠 VTA 注射 TIQ 后，小鼠出现焦虑样、抑郁样行为以及记忆缺陷。检测发现，TIQ 刺激 VTA 导致神经兴奋性毒性，引发焦虑；同时，过多的 FA 使 DA 失活，PFC 中 DA 水平降低，导致认知能力下降和抑郁。
4. FA 模型小鼠 VTA 中 TIQ 水平升高，PFC 中 DA 水平降低：向小鼠 VTA 注射 FA 后，小鼠同样出现焦虑样、抑郁样行为和记忆缺陷。FA 注射增加了 VTA 和 PFC 中的 FA 水平以及 VTA 中的 TIQ 水平，降低了 PFC 中 DA 代谢相关酶的活性，导致 PFC 中 DA 水平降低。
5. MK801 模型小鼠 PFC 中 DA 水平降低：腹腔注射 MK801 的小鼠出现焦虑样、抑郁样行为和记忆缺陷。虽然 FA 水平无变化，但 PFC 中 DA 代谢相关酶的活性降低，DA 水平下降。

研究结论和讨论部分指出，通过向 VTA 显微注射 FA 成功建立了一种创新的小鼠精神分裂症样变化模型。研究表明，应激来源的 FA 是精神分裂症样变化的内源性诱导剂，为 “中脑边缘系统中高水平的 DA 导致阳性症状，中脑皮层中低水平的 DA 导致阴性和认知症状” 这一假说提供了证据。然而，该研究也存在一定局限性，如未明确 TIQ 注射后 PFC 中 DA 水平下降的原因，未区分记忆损伤的具体机制，未建立刺激强度与精神分裂症发病的直接关系，且仅使用了雄性小鼠建模。尽管如此，该研究对于揭示精神分裂症的病理机制具有重要意义，为后续研究奠定了基础，有望加速新型治疗干预措施的开发，为精神分裂症患者带来新的希望。