长期地中海饮食与低脂饮食对冠心病患者中性粒细胞计数及 2 型糖尿病缓解的影响：CORDIOPREV 研究新发现

《Nutrition & Diabetes》：Effect of long-term Mediterranean versus low-fat diet on neutrophil count, and type 2 diabetes mellitus remission in patients with coronary heart disease: results from the CORDIOPREV study

2 型糖尿病（T2DM）缓解备受关注，为探究中性粒细胞与 T2DM 缓解的关联，研究人员对 CORDIOPREV 研究中 183 例新诊断未治疗的 T2DM 患者展开研究。结果发现，地中海饮食组中，低基线中性粒细胞计数与 T2DM 缓解可能性增加有关，这为 T2DM 治疗提供新方向。

　　在全球范围内，2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）正成为一个日益严峻的公共健康挑战。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）2021 年数据，全球约有 5.37 亿成年人患有 T2DM，预计到 2045 年，这一数字将攀升至 7.83 亿。T2DM 若管理不善，会引发严重并发症，如微血管和大血管损伤，还会导致免疫功能障碍 。

近年来，虽然有研究表明生活方式干预，尤其是饮食和运动，与 T2DM 缓解密切相关，但对于哪些患者更有可能通过生活方式改变实现 T2DM 缓解，目前仍缺乏有效的预测指标。同时，免疫系统失调在 T2DM 发病及缓解过程中的作用逐渐受到关注，其中中性粒细胞与 T2DM 的关系尚不明确 。为了深入探究这些问题，来自西班牙多所研究机构（如 Hospital Universitario Reina Sofía、Universidad de Cordoba、Maimonides Institute for Biomedical Research in Cordoba 等）的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Nutrition & Diabetes》杂志上。

研究人员以 CORDIOPREV 研究为基础，该研究是一项随机、单盲、对照饮食干预试验，招募了 1002 例冠心病（Coronary heart disease，CHD）患者。本研究选取其中新诊断为 T2DM 且未接受降糖治疗的 183 例患者，将其随机分为地中海饮食组和低脂饮食组，进行为期 5 年的饮食干预。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。通过 BF511 人体成分分析仪和壁式身高计获取人体测量参数；利用 Dimension Autoanalyzer 测定血清中的空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）胆固醇水平，采用 Friedewald 公式计算低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）胆固醇水平；运用化学发光法检测血浆空腹胰岛素水平，高灵敏度 ELISA 法测定血浆高敏 C 反应蛋白（High-sensitivity C reactive protein，hs-CRP）水平，G8 糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）；借助流式细胞仪测定嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的绝对计数，并计算中性粒细胞与其他细胞或物质的相关比值（如中性粒细胞与红细胞比值 Neutrophil-to-erythrocyte Ratio，NER；中性粒细胞与嗜碱性粒细胞比值 Neutrophil-to-basophil Ratio，NBR；中性粒细胞与淋巴细胞比值 Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR；中性粒细胞与 HDL 比值 Neutrophil-to-HDL Ratio，NHR ）。此外，通过口服葡萄糖耐量试验（Oral glucose tolerance test，OGTT），在特定时间点采集血样测定葡萄糖和胰岛素浓度，进而计算胰岛素抵抗稳态模型（Homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、胰岛素敏感性指数（Insulin sensitivity index，ISI）和处置指数（Disposition index，DI）。

研究结果如下：

1. 患者基线特征：根据中性粒细胞计数三分位数对患者进行分层，发现三组患者在性别、体重和腰围方面存在显著差异。最高三分位数组（Tertile 3）的中性粒细胞计数、单核细胞计数、NER、NHR 和 NLR 水平显著高于中间（Tertile 2）和最低三分位数组（Tertile 1），hsCRP 水平也更高。
2. Cox 比例风险模型评估 T2DM 缓解概率：在总体人群中，未发现最低三分位数组和最高三分位数组在 T2DM 缓解概率上存在显著差异。但在按饮食类型分层后，地中海饮食组中，最低三分位数组患者的 T2DM 缓解概率显著高于最高三分位数组，调整模型后风险比（Hazard ratio，HR）为 4.23（95% CI：1.53 - 11.69）；而低脂饮食组中，各三分位数组之间无显著差异。此外，分析其他中性粒细胞相关比值发现，地中海饮食组中，NER 和 NHR 最低三分位数组患者的 T2DM 缓解概率也更高 。
3. 广义线性模型和受试者工作特征曲线评估预测能力：通过受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析，仅考虑 HbA1c 时，参考模型的曲线下面积（Area under curve，AUC）为 0.623；加入临床变量后，AUC 为 0.666；同时纳入 HbA1c 和临床变量，AUC 提升至 0.742；当包含所有变量（HbA1c、临床变量和中性粒细胞变量）时，AUC 达到 0.783，具有良好的预测能力 。
4. 中性粒细胞计数变化与血糖稳态改善的关系：5 年随访后，缓解者（Responders）的中性粒细胞计数显著低于未缓解者（Non-responders），且缓解者的中性粒细胞计数较基线显著下降，而未缓解者无明显变化。地中海饮食组的缓解者在中性粒细胞计数下降的同时，胰岛素敏感性指数（ISI）和处置指数（DI）显著增加 。

研究结论和讨论部分指出，本研究发现中性粒细胞计数及相关比值与 T2DM 缓解存在显著关联。较低的基线中性粒细胞计数和相关比值，尤其是在遵循地中海饮食的患者中，与 T2DM 缓解的可能性增加相关。这表明中性粒细胞计数可能是预测 T2DM 缓解的有价值生物标志物，其减少与胰岛素敏感性改善和 β 细胞功能调节有关 。这一发现为理解饮食干预对先天免疫系统调节和 T2DM 缓解的影响提供了新视角。然而，本研究也存在一定局限性，如研究基于严格控制的饮食干预，可能无法完全反映现实生活中的情况；T2DM 缓解并非 CORDIOPREV 试验的主要终点等。尽管如此，该研究成果仍为 T2DM 的治疗和管理提供了重要的理论依据，未来需要进一步研究中性粒细胞在 T2DM 缓解中的分子机制，以开发更有效的预防和治疗策略。