《Leukemia》靶向 DYRK1A：攻克 KMT2A 重排急性淋巴细胞白血病的新希望

急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗面临困境，尤其是 KMT2A 重排（KMT2A-R）亚型预后差。研究人员开展 KMT2A-R ALL 靶向治疗研究，发现抑制 DYRK1A 可使癌细胞对 BCL2 抑制敏感，双抑制能减少白血病负担，为高风险 ALL 治疗提供新策略。

　　

白血病是一种严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）在儿童和成人中都不少见。KMT2A 重排（KMT2A-R）的 ALL 更是一种高危疾病，约 75% 的 12 个月以下婴儿 ALL 病例、1 - 2% 的大龄儿童 ALL 病例以及 10% 的成人 ALL 病例存在 KMT2A 重排 。这类患者常常对化疗耐药，临床预后很差，儿童的生存率不到 75%，婴儿和成人的生存率更是低于 35%。

目前，针对 ALL 的治疗虽取得了一定进展，例如使用小分子抑制剂靶向激活的致癌激酶在淋巴恶性肿瘤治疗中展现出一定效果，像针对费城染色体阳性（Ph+）ALL 患者的 BCR::ABL1 致癌基因靶向治疗，显著改善了患者的无事件生存期和总生存期；BTK 抑制剂依鲁替尼也明显提高了慢性淋巴细胞白血病患者的生存率。但对于 KMT2A-R ALL，现有的治疗药物，如针对 FLT3、DOT1L 和 menin 等靶点的药物，在临床应用中存在诸多问题，部分药物治疗效果不完整，无法有效改善临床结局，而且患者在使用抑制剂治疗后容易出现耐药突变。因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

为了解决这些难题，来自美国洛马琳达大学医学院、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、费城儿童医院等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Leukemia》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先是 CRISPR 筛选技术，在多种高危 ALL 细胞系中进行全激酶组结构域特异性 CRISPR 筛选，以寻找潜在的治疗靶点；其次是 ChIP-Seq 技术，用于分析 KMT2A 和 AFF1 等蛋白与 DYRK1A 启动子的结合情况，探究基因表达的调控机制；此外，还利用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、细胞增殖实验、细胞周期分析、凋亡检测等技术，来研究相关蛋白表达水平、细胞增殖和凋亡情况。研究中使用的样本包括儿童和成人 ALL 患者的诊断骨髓标本，以及多种人 KMT2A-R 和非 KMT2A-R ALL 细胞系、患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型等。

研究结果如下：

• KMT2A-R ALL 对 DYRK1A 的依赖性：通过全激酶组结构域特异性 CRISPR 筛选发现，KMT2A::AFF1 细胞对 DYRK1A 存在独特的依赖性。进一步研究表明，KMT2A 直接结合到 DYRK1A 启动子并调节其表达，KMT2A 融合通过 menin 转录调控 DYRK1A，而非通过 DOT1L 进行表观遗传调控。并且，DYRK1A 在 KMT2A-R ALL 中高表达，在复发时仍保持高表达水平。

• DYRK1A 与 MYC 的相互调控：研究发现 DYRK1A 和 MYC 相互负向调节。抑制 DYRK1A 会导致 MYC 磷酸化水平降低，进而使 MYC 蛋白表达上调；而 MYC 也能通过结合到 DYRK1A 启动子，负向调节 DYRK1A 的转录。

• DYRK1A 抑制对细胞增殖和凋亡的影响：用 DYRK1A 抑制剂 EHT1610 处理 KMT2A-R ALL 细胞，发现其能特异性抑制细胞增殖，使细胞周期中 S 期细胞减少，G1/G0 期细胞增多，且对细胞活力影响较小。同时，抑制 DYRK1A 可激活 MYC 和 ERK 信号通路，增加促凋亡因子 BIM 的表达，降低抗凋亡因子 BCL-X_L的表达，从而使细胞对凋亡更敏感。

• 联合抑制的协同作用：研究人员发现，联合抑制 DYRK1A 和 BCL2 具有协同作用。在体外实验中，用 DYRK1A 抑制剂（如 EHT1610 或 GNF2133）和 BCL2 抑制剂维奈托克（venetoclax）共同处理 KMT2A-R ALL 细胞，可显著降低细胞活力；在体内实验中，使用 KMT2A-R ALL PDX 模型小鼠，发现联合用药能进一步降低白血病负担，延长小鼠生存期，且对正常造血细胞影响较小。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 KMT2A-R ALL 的正常细胞增殖依赖于 DYRK1A，双抑制 DYRK1A 和 BCL2 可有效减缓 KMT2A-R ALL 的白血病进展。这为 KMT2A-R ALL 的治疗提供了新的潜在治疗靶点和策略，有望解决现有治疗中存在的耐药和预后差等问题，为未来临床治疗方案的优化提供了重要依据，对改善 KMT2A-R ALL 患者的临床结局具有重要意义 。同时，研究中发现的 DYRK1A 与 MYC、ERK 等信号通路的复杂调控关系，也为深入理解白血病的发病机制提供了新的视角，有助于推动白血病基础研究和临床治疗的进一步发展。