《Leukemia》XPO1依赖性在DEK::NUP214白血病中的关键作用及靶向治疗突破

《Leukemia》：XPO1-dependency of DEK::NUP214 leukemia

本期推荐：德国汉诺威医学院团队针对预后极差的DEK::NUP214 AML，首次揭示其致癌融合蛋白依赖XPO1维持染色质结合和核体形成的分子机制。通过CRISPR/Cas9基因敲除和新型核输出抑制剂eltanexor验证，证实靶向XPO1可清除患者来源异种移植模型的白血病细胞，为这类难治性白血病提供精准治疗策略。论文发表于《Leukemia》。

　　

在血液肿瘤领域，t(6;9)(p23;q34)染色体易位导致的DEK::NUP214（DN）融合基因阳性急性髓系白血病（AML）因其侵袭性强、化疗耐药率高，被欧洲白血病网络（ELN）列为高危亚型。这类占AML病例1%的疾病主要累及年轻患者，尽管已被WHO列为独立病种十余年，其分子机制仍不清楚，临床缺乏有效靶向治疗方案。更棘手的是，DN患者常伴随FLT3-ITD突变，进一步恶化预后。既往研究发现核孔蛋白NUP214能与核输出蛋白XPO1（CRM1）相互作用，而DN保留了NUP214的FG重复序列结构域，这为探索XPO1在DN白血病中的功能提供了线索。

德国汉诺威医学院Michael Heuser团队通过CRISPR/Cas9基因编辑、小分子抑制剂干预和多组学分析，系统研究了XPO1在DN白血病中的生物学作用。关键技术包括：使用患者来源样本建立可连续传代的异种移植（PDX）模型；采用Alt-R CRISPR-Cas9系统构建XPO1敲除细胞；通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析蛋白-DNA相互作用；应用第二代选择性核输出抑制剂（SINE）eltanexor进行体内外药效评估。

研究首先在DN阳性的FKH-1细胞系中证实XPO1与DN存在物理相互作用。CRISPR介导的XPO1敲除导致DN核体结构解体，伴随细胞周期阻滞和凋亡增加，而对照细胞系受影响轻微。机制上，ChIP-seq揭示XPO1与DN共定位于近8000个基因的转录起始位点，其中18.5%的DN结合位点位于启动子区。eltanexor处理使XPO1染色质结合减少2.8倍，DN结合减少1.4倍，显著下调HOX家族基因（HOXB8、HOXB9）和细胞周期调控因子（E2F1、CDC7）表达。

在8例初治DN-AML患者样本中，eltanexor表现出剂量依赖性抑制集落形成能力，诱导单核细胞分化（CD11b⁺/CD15^-细胞增加），并破坏XPO1-DN核体共定位。研究者建立的PDX模型成功再现患者白血病特征，包括保持原始突变谱和免疫表型。eltanexor治疗使移植小鼠外周血hCD45⁺细胞清零，中位生存期从244天延长至超过377天，病理检查证实靶器官白血病细胞完全清除。

该研究创新性发现XPO1通过稳定DN在染色质的定位激活致癌程序，而eltanexor通过诱导XPO1蛋白降解破坏这一机制。值得注意的是，DN对XPO1抑制的敏感性显著高于其他AML亚型，这与临床观察到的单药selinexor使DN患者获得微小残留病阴性缓解的案例相印证。讨论部分指出，XPO1抑制剂与FLT3抑制剂可能存在协同效应，因eltanexor上调AXL激酶表达，为联合靶向提供理论依据。

这项发表于《Leukemia》的研究不仅阐明DN白血病独特的XPO1依赖性机制，更推动eltanexor成为首个在PDX模型中实现DN-AML根治的靶向药物。鉴于DN患者常规治疗预后极差，该成果具有重要转化价值，为开展相关临床试验奠定坚实基础。未来研究可进一步探索XPO1抑制剂与表观遗传药物或FLT3抑制剂的联合方案，以扩大受益人群。