AAV9-cBIN1 基因疗法：缺血性心肌病慢性心力衰竭的新希望

《Communications Medicine》：AAV9-cBIN1 gene therapy rescues chronic heart failure due to ischemic cardiomyopathy in a canine model

缺血性心肌病引发的心力衰竭严重威胁健康，为探寻有效治疗方案，研究人员开展 AAV9-cBIN1 基因疗法对犬缺血性心肌病慢性心力衰竭治疗效果的研究。结果显示该疗法可改善左心室功能等指标，这为治疗慢性心力衰竭带来新方向。

　　在全球范围内，缺血性心肌病及其导致的心力衰竭（HF）是引发人类发病和死亡的重要因素。传统的慢性心力衰竭药物治疗存在局限性，它会产生全身效应，主要干扰神经激素应激通路，而慢性心力衰竭的根源在于心肌功能衰竭和心输出量降低。当前治疗方法的不足促使人们寻求针对心肌的特异性疗法，基因疗法因此成为新的探索方向。

在这种背景下，美国犹他大学（Nora Eccles Harrison Cardiovascular Research and Training Institute、Department of Surgery 等多个机构联合）的研究人员开展了一项关于 AAV9-cBIN1 基因疗法治疗慢性缺血性心肌病所致心力衰竭的研究。研究发现，低剂量的 AAV9-cBIN1 基因疗法能够成功治疗慢性缺血性心肌病引发的心力衰竭，这一成果为心肌特异性治疗逆转心力衰竭进展带来了希望，相关论文发表在《Communications Medicine》上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们建立了犬缺血性心肌病模型，通过结扎成年杂种犬的左前降支动脉诱导疾病发生。利用电解剖标测和经心内膜注射技术，将携带 cBIN1 基因的腺相关病毒 9 型（AAV9-cBIN1）或绿色荧光蛋白（AAV9-GFP）注入犬的左心室。同时，借助超声心动图评估左心室功能，采集血浆样本检测生物标志物，并对心肌组织进行组织病理学分析。

研究结果如下：

1. 心脏功能改善：接受 AAV9-GFP 注射的动物，心肌功能持续恶化，出现严重心力衰竭症状，多数需提前安乐死；而接受 AAV9-cBIN1 治疗的动物，左心室射血分数（LVEF）和左心室整体纵向应变（GLS）显著改善（LVEF：29±3% vs. 42±2%，p=0.0095；GLS：?7.1±0.9% vs. ?12.5±1.6%，p=0.0095） ，且全部存活至实验预定时间，未出现明显心力衰竭症状。
2. 心室重构逆转：AAV9-cBIN1 治疗组的左心室舒张末期和收缩末期容积减少，而 AAV9-GFP 治疗组容积增加。这表明 cBIN1 疗法不仅改善了心室功能，还逆转了心力衰竭的病理重构和血流动力学改变。
3. 生物标志物变化：血浆 cBIN1 评分（CS）和 N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）在两组间差异显著。AAV9-cBIN1 治疗组 CS 降低、NT-proBNP 下降，反映出心肌功能的恢复和心脏前负荷的改善。
4. t - 小管形态恢复：通过透射电子显微镜观察发现，AAV9-cBIN1 治疗组的 t - 小管膜横截面积减小，形态得到改善，有助于心肌细胞内钙处理机制的正常化。
5. 心内膜电压改善：AAV9-cBIN1 治疗组的心内膜低电压区域减少，表明该疗法在未进行血管再通的情况下，改善了缺血心肌的状态。

研究结论和讨论部分指出，AAV9-cBIN1 基因疗法单次心内应用不仅能阻止缺血性扩张型心肌病（DCM）的恶化，还能改善衰竭的心肌。与其他基因疗法相比，cBIN1 作为治疗靶点具有独特优势，它能组织钙处理相关蛋白，优化心肌细胞内的钙调节。低剂量的 AAV9-cBIN1 疗法效果显著，且副作用可能较小。不过，该研究也存在一定局限性，如随访时间较短，未研究人类中存在的中和抗体对治疗的影响等。尽管如此，此项研究仍为缺血性心肌病慢性心力衰竭的治疗提供了新的思路和方法，具有重要的临床意义，有望为未来的基因治疗研究和临床实践开辟新方向。