SIRT7：连接 BCAA 与 FA 代谢和 T 细胞抗肿瘤免疫的关键 “开关”，为肿瘤免疫治疗带来新希望

《Cell Death & Differentiation》：SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation BCAA and fatty acid metabolism

为探究 SIRT7 在细胞稳态中的作用，研究人员开展 SIRT7 对 T 细胞抗肿瘤免疫影响的研究。结果发现 SIRT7 调节 BCAA 和脂肪酸（FA）代谢，影响 T 细胞功能。这为将 SIRT7 作为治疗靶点提供新见解。

　　SIRT7 是 Sirtuins 家族中研究较少的成员之一，是一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的赖氨酸去乙酰化酶和去琥珀酰化酶。此前研究利用亲和富集和定量蛋白质组学鉴定出众多 SIRT7 的赖氨酸去乙酰化底物，但其赖氨酸去琥珀酰化底物尚未充分研究，限制了人们对其在细胞内稳态中作用的理解。在本研究中，SIRT7 主要在免疫组织中表达，尤其是在适应性免疫细胞（如 T 细胞）中。通过对野生型（WT）和 Sirt7^?/?小鼠脾脏进行蛋白质组学、赖氨酸琥珀酰化组学和乙酰化组学分析，研究人员发现 Sirt7^?/?小鼠中参与支链氨基酸（BCAA）分解代谢途径的蛋白质存在显著琥珀酰化。进一步研究发现，SIRT7 部分定位于线粒体，与 BCAA 分解代谢途径的关键酶相互作用并促进其去琥珀酰化。Sirt7 基因缺失会导致 BCAA 分解代谢增强、酰基辅酶 A 积累和脂肪酸（FA）合成增加。由于 T 细胞的激活、分化和功能高度依赖氨基酸代谢，研究人员利用 T 细胞特异性 Sirt7 基因敲除小鼠模型（Sirt7^fl/flCd4-Cre）探究 SIRT7 的影响。结果表明，SIRT7 对 T 细胞增殖、激活和抗肿瘤功能至关重要。T 细胞中 Sirt7 基因缺失会导致 BCAA 代谢物和 FA 积累、干扰素 -γ（IFN-γ）等细胞毒性细胞因子分泌减少以及 T 细胞耗竭。使用 BCKDK 抑制剂 BT2 降低 BCAA 水平或无 BCAA 处理可缓解这些影响，而 FA 处理则会加剧这些影响。总体而言，该研究发现 SIRT7 是连接 BCAA 和 FA 代谢与 T 细胞抗肿瘤免疫的关键调节因子，为其作为治疗靶点的潜力提供了新的见解。