KAT2A：微卫星稳定型结直肠癌精准治疗的新希望

《Cell Death & Differentiation》：The histone modifier KAT2A presents a selective target in a subset of well-differentiated microsatellite-stable colorectal cancers

在结直肠癌（CRC）治疗中，新靶点和生物标志物亟待探索。研究人员开展了 KAT2A 在 CRC 中作用的研究，发现特定亚型 CRC 依赖 KAT2A，抑制它可阻碍肿瘤生长。这为 CRC 治疗提供新方向，有望改善患者预后。研究成果发表在《Cell Death & Differentiation》上

　　

在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）一直是个 “狠角色”，它是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管治疗手段不断进步，但晚期 CRC 患者的长期生存率依旧不乐观。精准肿瘤学时代虽已开启，可适合晚期 CRC 患者的有效治疗靶点却少之又少，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，来自德国多个研究机构的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于赖氨酸乙酰转移酶 2A（Lysine Acetyltransferase 2A，KAT2A），试图弄清楚它在 CRC 中的具体作用。最终，研究成果发表在《Cell Death & Differentiation》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。利用癌症细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）和癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map，DepMap）的大数据，分析了众多细胞系中 KAT2A 的相关数据。通过 CRISPR-Cas9 技术对 KAT2A 进行基因编辑，构建患者来源的 3D 球体培养模型和体内异种移植小鼠模型，还运用了 RNA 测序、蛋白质免疫印迹、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等技术，从多个层面探究 KAT2A 的奥秘。

下面来看看具体的研究结果：

• KAT2A 依赖性与相关因素的关系：通过分析 DepMap 的 CRISPR-Cas9 筛选数据，研究人员发现 KAT2A 的依赖性与自身表达并无明显关联，却和微卫星稳定性（Microsatellite Stability，MSS）、较低的突变负担密切相关。KAT2A 依赖的 CRC 细胞系大多是 MSS 型，且突变负担更低，这表明 KAT2A 在由表观遗传驱动的 CRC 中可能起着更为关键的作用。

• KAT2A 依赖细胞系的基因表达特征：对比 KAT2A 独立和依赖的 CRC 细胞系基因表达数据，研究人员发现 KAT2A 依赖的细胞系中，与成熟肠上皮细胞相关的基因表达更高。基因集富集分析也证实，KAT2A 依赖的细胞系具有成熟肠上皮细胞的基因特征，这意味着这些细胞表现出更高的分化程度。

• KAT2A 敲低对肿瘤生长的影响：研究人员利用 CRISPR 干扰（CRISPRi）技术在多种 CRC 模型中敲低 KAT2A。在 MSS 的患者来源模型中，KAT2A 敲低显著抑制了肿瘤生长，而在微卫星不稳定高（Microsatellite Instability-High，MSI-H）模型中则没有这种效果。在体内实验中，敲低 KAT2A 同样抑制了患者来源的异种移植瘤生长，这进一步证明了 KAT2A 在 MSS 型 CRC 中的重要性。

• KAT2A 敲低对细胞生物学特性的影响：RNA 测序分析表明，KAT2A 敲低后，MSS 模型中与细胞增殖、干细胞特性相关的基因表达下降，同时诱导了分化标志物的表达，这说明 KAT2A 敲低能够抑制 CRC 细胞的增殖和干细胞特性，促进细胞分化。

• KAT2A 抑制剂的作用效果：研究人员使用化学抑制剂 MB-3 和 CPTH2 处理 CRC 模型，发现大多数 3D CRC 模型对这些抑制剂并不敏感，只有 MSS 的 CRC3 模型在 CPTH2 处理后细胞活力有所下降。这表明化学抑制 KAT2A 的效果与基因敲低并不完全相同。

• 潜在生物标志物的发现：研究人员通过分析公共数据集和 ChIP-Seq 数据，发现 KRT23 基因可作为 KAT2A 依赖性的潜在生物标志物。KRT23 高表达的 CRC 患者多为 MSS 型，且具有较低的突变负担，同时与较短的无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）和总生存期（Overall Survival，OS）相关。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：特定的 MSS、高分化 CRC 亚型对 KAT2A 存在依赖，KAT2A 有可能成为这类 CRC 患者的潜在治疗靶点。KRT23 则可作为 KAT2A 依赖性的潜在生物标志物，为精准治疗提供依据。

在讨论部分，研究人员指出，尽管化疗仍是许多癌症的一线治疗手段，但靶向治疗已开启精准肿瘤学时代。CRC 中虽然已有一些成功的靶向治疗案例，但晚期患者的生存率仍不理想，新靶点和生物标志物的发现至关重要。他们的研究首次揭示了 KAT2A 在特定 CRC 亚型中的关键作用，为后续的临床治疗研究指明了方向。不过，KAT2A 能否真正成为临床适用的治疗靶点，还需要进一步深入研究。这项研究为结直肠癌的治疗带来了新的曙光，有望推动精准治疗领域的发展，改善患者的预后。