综述：腹膜癌病的放射免疫治疗：从临床前概念验证到临床转化

《Cell Reports Medicine》：Radioimmunotherapy for peritoneal carcinomatosis: Preclinical proof of concept to clinical translation

本文全面综述了腹膜癌病（PC）的放射免疫治疗（RIT）。阐述 PC 治疗现状及挑战，总结 RIT 在临床前和临床研究的成果与问题，探讨其未来发展方向，为 PC 治疗研究提供重要参考。

　　

腹膜癌病概述

腹膜癌病（PC）是一种转移性疾病，由多种胃肠道和妇科恶性肿瘤的转移性肿瘤细胞在腹膜腔内扩散导致。几乎所有恶性肿瘤，像胃癌、结直肠癌、卵巢癌等，都可能引发 PC。在美国，每年有超过 70,000 名患者受其影响，死亡率高达 25%。目前，PC 的主要治疗方法是细胞减灭术（CRS）联合或不联合腹腔内化疗（IPC）。然而，由于腹膜解剖结构复杂，手术往往难以彻底清除微小或隐匿病灶，且系统化疗和 IPC 对 PC 的疗效有限，尤其是在除卵巢癌外的其他癌症中。因此，开发新的治疗方法对 PC 患者至关重要。

放射免疫治疗介绍

放射免疫治疗（RIT）是一种有潜力的 PC 治疗方法。传统的局部晚期 PC 治疗通常采用手术、腹腔内和系统治疗相结合的方式，但辅助放疗仅适用于可发现位置的实体瘤，对许多转移性癌症的可行性有限。放射药物治疗（RPT，即内放射治疗）可以针对外部束无法触及的微小和隐匿疾病，但实现持久缓解仍面临挑战。RIT 利用肿瘤特异性单克隆抗体（mAbs）携带放射性核素，如 β^-、α 或俄歇 - 迈特纳（e）辐射发射体，来照射肿瘤。β^-发射体路径较长，适合较大体积的实体肿瘤；α 粒子路径短、线性能量转移（LET）高，能在精确的肿瘤边缘内造成不可修复的 DNA 双链断裂，对小体积、微小的 PC 较为理想。常见的肿瘤特异性 mAbs 靶点包括癌胚抗原（CEA）、糖蛋白 A33（GPA33）、人表皮生长因子受体 2（HER2）等。

临床前 RIT 研究

• β-RIT 在 PC 中的应用：β 疗法是目前唯一成功应用于人类治疗的放射免疫疗法，在临床试验中应用较为广泛。在临床相关模型中，使用¹⁷⁷Lu（t_1/2=6.7 天）进行 RIT 联合 CRS 治疗，与 CRS 联合热灌注化疗（HIPEC）相比，能显著提高生存率，且对吻合口和腹壁伤口强度的影响较小 。在结直肠癌、卵巢癌、胃癌等多种癌症的研究中，¹⁷⁷Lu - RIT 都展现出延长生存期的效果。此外，⁶⁴Cu（t_1/2=12.7h，正电子和 β 发射同位素）在 PC 治疗中也有研究。在最小腹腔疾病模型和胃癌、胰腺癌的腹膜转移模型中，⁶⁴Cu - 标记的西妥昔单抗或联合其他药物治疗，都能有效延长生存期，且毒性较低。
• α-RIT 在 PC 中的应用：α 粒子疗法对小体积疾病具有很大潜力。过去十年，人们对不同半衰期的 α 发射体在 PC 治疗中的应用进行了大量研究。在一项小鼠研究中，比较了²¹¹At（t_1/2=7.21h）、²²⁷Th（t_1/2=18.7 天）、²¹³Bi（t_1/2=45.6min）和²¹²Pb（t_1/2=12.7h）等 α 发射体在腹腔肿瘤模型中的疗效和毒性 。结果表明，不同 α 发射体在提高生存率方面存在差异，但选择何种放射性同位素可基于其半衰期、物理参数和产品可用性。在卵巢癌、结直肠癌、外阴鳞状细胞癌等多种癌症的模型中，α - RIT 都显示出一定的治疗效果，但剂量限制性毒性仍是使用标准 IgG 递送放射性同位素时难以克服的障碍。

临床前预靶向 RIT 研究

RIT 的主要局限性在于许多关键组织的治疗指数（TI，肿瘤与正常组织放射性活度曲线下面积之比）较低，这是由于未结合肿瘤的抗体在体内循环时间长、清除缓慢。预靶向 RIT（PRIT）旨在通过特殊的抗体形式 “预靶向” 肿瘤，在未结合抗体从血液中清除后再给予放射性半抗原，以克服这一障碍。

• β-PRIT 在 PC 中的应用：β - PRIT 在多种临床前模型中进行了测试，展现出一定的前景。在结直肠癌 PC 小鼠模型中，使用针对 GPA33 的 PRIT 治疗，单周期和三周期治疗都能显著延长中位生存期，且无慢性骨髓抑制或肾毒性 。利用不同的肿瘤靶点，如肿瘤相关糖蛋白 72（TAG72），也能通过 β - PRIT 延长小鼠生存期。基于生物正交点击化学的 β - PRIT 研究显示，其能有效减缓肿瘤生长，且毒性较小。
• α-PRIT 在 PC 中的应用：虽然与 β - PRIT 相比，α - PRIT 的研究较少，但临床前模型显示出了巨大的潜力。在与 β - PRIT 相同的模型中，使用²²⁵Ac 进行 α - PRIT 治疗，在高体积和低体积疾病中都能延长生存期 。简化的 2 步 PRIT 方法，利用双单链可变片段（scFv）自组装解组装（SADA）双特异性抗体（BsAb），在结直肠癌和阑尾癌模型中取得了完全肿瘤缓解，且毒性极小。在卵巢癌模型中，α - PRIT 与传统 RIT 相比，在减少腹水和缩小肿瘤方面具有一定优势。

治疗诊断应用研究

治疗诊断学是指既能用于成像 / 剂量测定又能用于治疗的放射性物质。PC 难以通过 PET 或 CT 扫描检测和准确分期，而许多 RIT 和 PRIT 研究具有作为治疗诊断学的潜力。在结直肠癌 PC 小鼠模型中，使用针对 GPA33 的 PRIT，结合⁸⁶Y - DOTA - Bn 进行 PET 成像，可用于检测肿瘤和进行剂量测定 。在其他研究中，利用双特异性抗体和放射性标记的小肽，如 TF2 和¹¹¹In - IMP288，可通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像检测肿瘤摄取，并与 β - RIT 联合使用，实现治疗诊断的目的。

临床研究

尽管 RIT 在临床前研究中展现出一定的前景，但在临床实践中的成功应用仍然有限。主要原因包括大多数 RIT 平台的 TI 不足，以及临床测试面临的诸多困难，如器官特异性剂量限制毒性等。

• ²¹²Pb - TCMC - 曲妥珠单抗的临床研究：在一项针对 PC 患者的 1 期剂量递增试验中，²¹²Pb - TCMC - 曲妥珠单抗在给予正常组织阻断剂量的曲妥珠单抗后腹腔内给药 。结果显示，多个剂量水平的治疗毒性较小，但未观察到客观的影像学反应，不过肿瘤标志物研究显示出肿瘤生长减缓的趋势。
• ²¹¹At - MX35 F (ab’) 2 的临床研究：在针对卵巢癌 PC 患者的试验中，²¹¹At - MX35 F (ab’) 2 腹腔内给药 。计算得到的正常组织吸收剂量表明，该治疗的安全性仍需进一步优化，但在长期随访的剂量递增研究中，未观察到剂量限制毒性和血液学毒性，中位生存期为 35 个月。
• ¹³¹I - 奥布妥珠单抗的临床研究：在治疗促纤维增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）的 1 期研究中，¹³¹I - 奥布妥珠单抗腹腔内给药 。PET/CT 成像可用于评估腹腔内分布和估计正常器官的吸收剂量，该研究未达到最大耐受剂量（MTD），且正常器官的吸收剂量较低，在可耐受范围内。

结论与未来方向

临床前小鼠模型的研究表明，RIT 和 PRIT 在治疗多种癌症的 PC 方面具有一定的前景，能延长生存期且毒性相对较小。然而，目前的早期临床试验显示，PC 的 RIT 在亚治疗剂量下是安全的，但由于担心正常器官毒性，无法进行剂量递增，导致肿瘤反应不佳或不持久。此外，许多患者在微小残留疾病或缓解期接受治疗，缺乏随机对照，难以评估疗效。未来的研究需要关注以下几个方面：一是拓宽治疗窗口，降低急性和晚期效应；二是设计具有统一终点的临床前和临床试验，加强多学科合作；三是实现除胃肠道癌症外的 PC 治愈。同时，还需解决放射性同位素的供应链问题，优化治疗方案，以提高 PC 患者的治疗效果和生存率。