原发性肥厚性骨关节病新发现：HPGD 变异引发的罕见病例及临床意义

《BMC Pediatrics》：Two cases of primary hypertrophic osteoarthropathy caused by HPGD variants: a case report and literature review

为解决原发性肥厚性骨关节病（PHO）因罕见导致的误诊、漏诊问题，研究人员开展了对 HPGD 变异相关 PHO 的研究。通过对 2 例儿科 PHO 病例的临床和基因分析及文献回顾，发现新变异，明确常见变异类型。这对早期诊断和多学科管理意义重大。

　　原发性肥厚性骨关节病（Primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO）是一种极为罕见的遗传疾病，它就像一个隐匿在人体健康背后的 “神秘杀手”，常常让医生和患者猝不及防。PHO 主要以杵状指（趾）、皮肤增厚和骨膜炎这 “经典三联征” 为特征，可它的临床表现却极为多样，关节疼痛、肿胀、心脏异常等症状都可能出现。由于其罕见性，在临床上极易被误诊或漏诊，很多患者因此错过了最佳治疗时机，承受着身体和心理的双重痛苦。为了深入了解这种疾病，揭开它神秘的面纱，深圳儿童医院和香港大学深圳医院的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《BMC Pediatrics》杂志上。

研究人员为了探究 PHO 的发病机制、临床特征和遗传规律，采用了多种关键技术方法。他们收集了 2 例中国儿童 PHO 病例的临床资料，对患者进行全外显子测序，以寻找致病基因变异。同时，运用 PCR 和 Sanger 测序对变异进行验证。此外，通过在 PubMed 数据库中全面检索 HPGD 相关 PHO 病例，进行文献回顾，从而综合分析该疾病的特点。

病例描述

研究中的患者 1 是一名 19 个月大的男婴，因运动发育迟缓前来就诊。他出生时就伴随着早产、动脉导管未闭等问题，身体检查发现有大头、颅骨发育异常、杵状指、X 形腿等症状。患者 2 是一名 11 个月大的男婴，出生后就出现双侧下肢肿胀、杵状指，其家族中还有多位亲属存在类似症状。这些病例的临床表现为后续的诊断和研究提供了重要线索。

诊断评估

针对两名患者的症状，研究人员进行了全外显子测序。在患者 1 中发现了 HPGD 基因的复合杂合变异，其中 c.189C>A（p.C63*）是首次被报道的新变异；患者 2 则存在 HPGD 基因的纯合剪接位点变异 c.324+5G>A。根据美国医学遗传学与基因组学学会标准，这些变异均被判定为致病性变异，明确了患者患病的遗传原因。

文献回顾

研究人员通过对 PubMed 上相关文献的回顾，共整理出 89 例由 HPGD 变异导致的 PHO 病例。其中，c.310_311delCT 变异最为常见，占比达 37.1%，且多为纯合形式。这些病例的症状表现多样，除了 “经典三联征” 外，还包括关节疼痛、肿胀、骨质溶解、多汗等，尿液中 PGE₂与肌酐的比值明显高于正常水平，进一步证实了 PGE₂代谢失调在 PHO 发病机制中的重要作用。

研究结论与讨论

该研究报告了一种新的 HPGD 基因变异 c.189C>A，这一发现大大扩展了 PHO 的已知变异谱。同时，明确了 c.310_311delCT 变异是 PHO 中最常见的变异类型，且多为纯合状态。研究还发现，PHO 患者除了典型症状外，还常伴有多种其他症状，这提示临床医生在诊断时需要提高对该疾病的认识，警惕不典型症状。早期进行基因检测对于 PHO 的诊断至关重要，有助于避免误诊和漏诊，为患者争取最佳治疗时机。

在治疗方面，目前针对 PHO 的治疗手段主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和环氧化酶 - 2（COX - 2）抑制剂等，这些药物在缓解症状方面有一定效果，但 NSAIDs 存在胃肠道并发症的风险，COX - 2 抑制剂更适合长期治疗。对于存在骨质溶解的患者，双膦酸盐类药物可能有助于减轻骨丢失和疼痛，但仍需进一步验证其有效性。此外，还有一些实验性治疗方法，如使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）缓解关节疼痛、肉毒杆菌毒素 A（BTX - A）改善面部皮肤增厚等，但这些方法的作用机制尚不清楚。

总体而言，这项研究为 PHO 的诊断和治疗提供了重要的理论依据和临床参考。它不仅让我们对 PHO 的遗传机制有了更深入的了解，也为未来开发更有效的治疗方法指明了方向。相信随着研究的不断深入，PHO 患者将迎来更多的希望和更好的治疗前景。