综述：补体介导的血栓性微血管病（原非典型溶血尿毒综合征）的十大管理要点：叙述性综述

《BMC Nephrology》：Ten tips for managing complement-mediated thrombotic microangiopathies (formerly atypical hemolytic uremic syndrome): narrative review

这篇综述系统梳理了补体介导的血栓性微血管病（CM-TMA）的诊疗进展，重点阐述了从"非典型溶血尿毒综合征（aHUS）"到CM-TMA的术语演变，强调补体替代途径（alternative complement pathway）失调的核心机制。文章详细介绍了C5抑制剂（eculizumab/ravulizumab）的革新性应用，同时指出基因检测（CFH/CD46等）、继发因素鉴别和脑膜炎球菌预防（Neisseria meningitidis）等关键环节，为临床实践提供了循证指导。

　　

补体介导的血栓性微血管病（CM-TMA）是一组由补体替代途径失调引发的危重疾病，其临床特征表现为微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少和多器官损伤。随着对发病机制认识的深入，该疾病已从传统的"非典型溶血尿毒综合征（aHUS）"重新命名为CM-TMA，更准确反映了补体系统（complement system）在病理过程中的核心作用。

术语演变

传统分类将溶血尿毒综合征（HUS）分为"典型"和"非典型"两类。典型HUS多由产志贺毒素大肠杆菌（STEC）感染引发，主要影响5岁以下儿童，表现为血性腹泻，约5%病例与侵袭性肺炎链球菌感染相关。而CM-TMA（原aHUS）则无前驱腹泻，多见于青少年或成人，由补体调节蛋白（如CFH/CFI/CD46等）基因变异或抗补体因子H自身抗体导致，临床进程更为凶险。

病因与发病机制

CM-TMA的发病基础是补体替代途径的持续激活，主要涉及两类分子异常：补体调节蛋白（CFH/CFI/CD46等）功能丧失型突变，或补体效应蛋白（C3/CFB等）功能获得型突变。其中CFH突变占20-30%，复发风险最高；CD46/MCP突变占10-15%。约6%病例由抗CFH自身抗体引起，这类患者多伴有CFHR1-3基因缺失。

临床特征

典型三联征包括：

1. 非免疫性MAHA：表现为乳酸脱氢酶（LDH）升高、间接胆红素增高、结合珠蛋白降低及外周血涂片见裂红细胞（schistocytes）。需注意肺炎链球菌相关TMA中90%病例直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）可呈阳性。
2. 血小板减少（<150×10⁹/L或较基线下降25%），程度通常较血栓性血小板减少性紫癜（TTP）轻。
3. 多器官损伤：肾脏最常受累（50-60%需肾脏替代治疗），25%表现为肾脏局限性TMA（renal-limited TMA）。神经系统症状较TTP少见。

诊断路径

诊断需排除TTP和继发性TMA：

• TTP鉴别：采用PLASMIC评分（成人）或PLASMICkid评分（儿童），ADAMTS13活性<10%具诊断意义。
• 继发因素筛查：包括感染（如STEC）、恶性高血压、肿瘤、移植、妊娠等。值得注意的是，94%的TMA可找到继发诱因，但这不排除潜在补体基因变异。

妊娠相关管理

妊娠期HELLP综合征需与CM-TMA鉴别。胎盘通过CD59和衰变加速因子（DAF）调控补体激活，产后胎盘剥离可能诱发CM-TMA。血清肌酐≥1.9 mg/dL且LDH≥600 U/dL组合对产后CM-TMA诊断特异性达100%。

治疗突破

C5抑制剂（eculizumab/ravulizumab）的应用彻底改变了治疗格局：

• Eculizumab需每2周给药，而经Fc段改造的ravulizumab半衰期延长4倍，可8周给药一次。
• 新型靶向药物（如BCX9930/Factor D抑制剂、iptacopan/Factor B抑制剂等）正在临床试验中。
  治疗期间必须进行脑膜炎球菌预防：需接种四价疫苗（A/C/W/Y）和B型疫苗，并建议长期抗生素预防。

基因检测价值

约30-55%患者未检出已知致病突变，但阴性结果不排除CM-TMA诊断。建议对CFH/CFI/CD46/C3/CFB等基因进行二代测序，并对CFHR区域进行拷贝数变异分析。

治疗持续时间

停药决策需个体化考量：

• CFH和CD46突变者复发风险高。
• 可溶性C5b-9（sC5b-9）水平≥300 ng/mL预示复发风险（OR=20.96）。
• 需综合评估初始病情严重度、基因背景和随访条件。

该综述强调CM-TMA管理需要多学科协作的个体化策略，随着补体生物学研究的深入和新型靶向药物的开发，这类既往致死率极高的疾病已转变为可控的慢性病，但治疗优化和长期预后仍需进一步研究。