RBMS1-HSPA8 轴激活驱动头颈鳞癌进展：潜在治疗靶点的新发现

《BMC Cancer》：RBMS1-HSPA8 axis activation drives head and neck squamous cell carcinoma progression

头颈鳞癌（HNSCC）治疗和预后面临挑战，研究人员开展 RBMS1 在 HNSCC 中作用的研究。通过多种实验，发现 RBMS1 高表达促进 HNSCC 细胞增殖、迁移和侵袭，且通过调控 HSPA8 发挥作用，为 HNSCC 治疗提供新靶点。

　　在癌症的 “战场” 上，头颈鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）是一位棘手的 “敌人”。它在全球癌症发病率中位居第六，常常 “隐藏” 在头颈部的黏膜表面悄然发展。由于发病部位较为隐匿，很多患者确诊时病情已发展至晚期，这给治疗带来了极大的困难。尽管目前有手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种手段，但对于晚期和复发的患者来说，现有的靶向治疗效果有限，患者的预后情况依旧不容乐观。因此，寻找新的治疗靶点和开发有效的靶向治疗方法，成为了提高 HNSCC 患者生存率和生活质量的关键，这也促使科研人员踏上了探索新靶点的征程。

安徽医科大学第一附属医院等机构的研究人员针对这一难题展开了深入研究。他们发现 RNA 结合蛋白 RBMS1（最初被发现为 MSSP-1，即 Myc 单链 DNA 结合蛋白 1）在多种生物学过程中发挥着重要作用，且在不同癌症中呈现出不同的功能，这引起了研究人员的兴趣。通过分析公共数据集，研究人员初步发现 RBMS1 在 HNSCC 中显著过表达，推测其可能参与 HNSCC 的进展。经过一系列严谨的实验研究，他们证实了 RBMS1 通过调节 HSPA8，促进了 HNSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭。这一发现为 HNSCC 的治疗提供了潜在的新靶点，为攻克这一癌症带来了新的希望。相关研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在数据和样本方面，从 GEO 和 TCGA 数据库获取 HNSCC 数据集，并收集了 20 例安徽医科大学第一附属医院的 HNSCC 患者及癌旁组织样本。实验技术上，通过蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测蛋白表达，利用慢病毒感染构建基因敲低和过表达细胞模型，借助免疫组化（IHC）分析蛋白在组织中的表达和定位，运用定量逆转录聚合酶链式反应（qRT-PCR）和 RNA 测序检测基因表达水平，还通过细胞增殖、迁移、侵袭实验以及动物实验探究相关基因功能 。

研究结果具体如下：

• RBMS1 在 HNSCC 中的表达情况：研究人员分析 GEO 和 TCGA 数据库中的相关数据集后发现，RBMS1 在 HNSCC 肿瘤组织中的表达明显高于正常组织。对 20 例 HNSCC 患者的新鲜手术标本进行 Western blot、qRT-PCR 和 IHC 检测，进一步证实了肿瘤组织中 RBMS1 蛋白和 mRNA 水平显著升高，且 RBMS1 主要定位于肿瘤细胞的细胞质中。
• RBMS1 对 HNSCC 细胞恶性表型的影响：在细胞实验中，研究人员检测了三种 HNSCC 细胞系（FaDu、CAL27 和 TU177）和正常口腔角质形成细胞系（NOK）中 RBMS1 的表达水平，发现 FaDu 细胞中 RBMS1 表达最高。基于此，他们构建了 TU177 细胞的 RBMS1 敲低模型和 FaDu 细胞的 RBMS1 过表达模型。实验结果显示，敲低 RBMS1 显著抑制了 TU177 细胞的增殖、迁移和侵袭能力；而过表达 RBMS1 则明显增强了 FaDu 细胞的这些恶性表型。
• RBMS1 对 HNSCC 肿瘤生长的体内影响：动物实验中，研究人员将 TU177 对照细胞和 RBMS1 敲低细胞、FaDu 对照细胞和 RBMS1 过表达细胞分别皮下注射到裸鼠和免疫缺陷小鼠体内。结果发现，RBMS1 敲低显著降低了 TU177 细胞的致瘤潜力，而 RBMS1 过表达则促进了 FaDu 细胞在小鼠体内的肿瘤生长。IHC 分析表明，RBMS1 敲低使肿瘤中细胞增殖标记物 Ki-67 的染色强度降低，RBMS1 过表达则使其升高。这充分证明了 RBMS1 在体内能够促进 HNSCC 细胞的增殖。
• HSPA8 作为 RBMS1 的下游靶基因：为了探究 RBMS1 的下游调控网络，研究人员对 RBMS1 敲低的 TU177 细胞和对照细胞进行 RNA 测序。通过基因本体论（GO）分析，发现敲低 RBMS1 影响了多个关键生物学过程，包括细胞对外部刺激的反应、对未折叠蛋白的反应等。进一步分析筛选出 6 个可能与 RBMS1 下游效应相关的基因，其中 HSPA8 的差异表达最为显著。后续的 Western blot 和 qRT-PCR 实验证实，敲低 RBMS1 会降低 HSPA8 的表达，过表达 RBMS1 则会增加其表达，且拯救实验表明 HSPA8 在介导 RBMS1 的致癌作用中发挥关键作用。
• HSPA8 介导 RBMS1 对 HNSCC 细胞功能的影响：一系列实验表明，在 TU177 细胞中，过表达 HSPA8 可以部分挽救因 RBMS1 敲低而降低的细胞增殖、迁移和侵袭能力；在 FaDu 细胞中，敲低 HSPA8 则会削弱 RBMS1 过表达所促进的细胞增殖、迁移和侵袭作用。在动物实验构建的细胞系来源的人肿瘤（CDX）模型中，过表达 HSPA8 可以部分抵消 RBMS1 敲低对肿瘤生长的抑制作用，敲低 HSPA8 则会抑制 RBMS1 过表达促进的肿瘤生长。这表明 HSPA8 在 RBMS1 调控 HNSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭过程中发挥着至关重要的作用。

综上所述，研究人员通过多方面的研究，证实了 RBMS1 在 HNSCC 中发挥着促癌作用，它通过上调 HSPA8，促进了 HNSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭。这一发现为 HNSCC 的治疗提供了潜在的新靶点，为开发更有效的治疗策略奠定了基础。然而，研究也存在一些有待进一步探索的问题，比如 RBMS1 精确调控 HSPA8 表达及其下游信号通路的具体机制尚不明确，RBMS1 作为治疗靶点的临床应用潜力也需要进一步研究。未来，研究人员可围绕这些方向深入探索，有望为 HNSCC 患者带来更多的治疗选择和更好的预后。