2 型糖尿病与胰腺癌的复杂关联：观测与孟德尔随机化分析的新洞察

《BMC Cancer》：Complex interplay between type 2 diabetes mellitus and pancreatic cancer: insights from observational and mendelian randomization analyses

为探究 2 型糖尿病（T2DM）与胰腺癌（PC）的因果关系及相关风险因素的中介作用，研究人员开展了回顾性研究、孟德尔随机化（MR）研究和因果中介分析（CMA）。结果表明 T2DM 与 PC 风险增加有关，胰岛素治疗、FGF4 和巯基氧化酶 2 起中介作用，为疾病防治提供参考。

　　在健康医学领域，胰腺癌（PC）堪称 “癌中之王”，其恶性程度极高，患者的中位生存期仅 5 - 8 个月，5 年生存率更是低于 10%，给全球健康带来沉重负担。而 2 型糖尿病（T2DM）作为一种常见的慢性非传染性疾病，与胰腺癌之间存在着复杂的双向关联。目前，关于 T2DM 治疗对 PC 风险的影响尚不明确，T2DM 与 PC 之间潜在的中介因素也有待挖掘。为了深入剖析这些问题，浙江中医药大学第四临床医学院、西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院等单位的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《BMC Cancer》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，进行单中心回顾性研究，纳入 2013 年 1 月至 2023 年 12 月期间在杭州市第一人民医院就诊的 581 例 PC 患者和 582 例健康对照者，收集其临床资料。其次，利用全基因组关联研究（GWAS）获取 T2DM、PC 及相关中介因素的基因数据。最后，运用多变量逻辑回归、孟德尔随机化（MR）分析和因果中介分析（CMA）等统计学方法对数据进行处理与分析 。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 基线特征：PC 组和对照组在年龄、性别、教育水平、吸烟、高血压及超重等方面存在显著差异1。
• T2DM 对 PC 的影响：多变量逻辑回归分析显示，T2DM 患者患 PC 的风险显著高于非 T2DM 患者。且 PC 风险随着 T2DM 病程的增加而呈下降趋势，新诊断糖尿病（NODM）患者的 PC 风险高于长期糖尿病（LSDM）患者，T2DM 诊断年龄越大，PC 风险越高，胰岛素治疗的 T2DM 患者 PC 风险更高2。
• 双向两样本 MR 分析：通过精心选择 306 个单核苷酸多态性（SNPs）代表 T2DM 的遗传易感性，运用标准逆方差加权（IVW）法发现，T2DM 的遗传易感性与 PC 发病风险增加相关（OR = 1.11；95% CI = 1.034 - 1.193），但未发现 PC 与 T2DM 之间存在统计学显著的因果关系，同时 MR-Egger 截距表明无定向多效性，分析也未显示出显著的异质性3。
• 因果中介分析：CMA 表明，T2DM、胰岛素治疗、FGF4 和巯基氧化酶 2 可能独立与 PC 的发生相关。胰岛素治疗在 T2DM 导致 PC 的因果路径中的中介作用为 0.061（95% CI = 0.043 - 0.076），占总效应的 56.8%；FGF4 的中介作用为 0.058（95% CI = 0.023 - 0.095），占总效应的 55.8%；巯基氧化酶 2 的中介作用为 0.006（95% CI = 0.002 - 0.009），占总效应的 5.9%4。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次通过两步 MR 分析确定了胰岛素治疗、FGF4 和巯基氧化酶 2 是 T2DM 与 PC 之间的三个中介因素。T2DM 与 PC 之间存在时间依赖性，为老年 T2DM 患者的血糖控制和癌症筛查提供了指导。从公共卫生角度看，T2DM 患者应优先采用饮食、运动和口服药物控制血糖，谨慎使用胰岛素治疗。FGF4 在调节血糖稳态和促进胰腺癌进展中发挥双重作用，巯基氧化酶 2 也可能是 PC 治疗的潜在靶点。不过，研究也存在一定局限性，如回顾性研究存在多种偏倚，MR 研究仅在欧洲人群中进行，缺乏东亚人群数据，且两步 MR 分析可能无法充分控制潜在混杂因素。尽管如此，该研究为深入理解 T2DM 与 PC 之间的关联提供了新视角，为未来的治疗策略开发提供了潜在靶点，对推动相关疾病的研究和防治具有重要意义。