综述：非小细胞肺癌治疗策略的最新进展

《Journal of Hematology & Oncology》：Recent advances in therapeutic strategies for non-small cell lung cancer

这篇综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC），详细阐述了靶向治疗、免疫治疗、双特异性抗体及抗体 - 药物偶联物（ADC）等治疗策略的新进展，分析了面临的挑战，为 NSCLC 的临床治疗和研究提供了全面参考。

　　

非小细胞肺癌治疗策略的最新进展

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超 85%。随着精准医学时代到来，靶向治疗和免疫治疗改变了 NSCLC 的治疗格局。这篇综述对 NSCLC 治疗策略的新进展进行了全面总结。

靶向治疗的新进展

1. 常见 EGFR 突变的 NSCLC

• 转移性疾病：EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗 EGFR 突变的 NSCLC 疗效显著。奥希替尼（osimertinib）成为常见 EGFR 突变 NSCLC 的一线标准治疗药物，但患者会产生耐药性。耐药机制包括 EGFR 依赖性、EGFR 非依赖性和组织学转化。目前多项临床试验在探索联合治疗方案，如 MET 抑制剂与奥希替尼联合，以及双特异性抗体在其中的应用等。

• 可切除早期疾病：ADAURA 研究显示，奥希替尼用于早期 EGFR 突变 NSCLC 术后辅助治疗，显著延长无病生存期（DFS）和总生存期（OS），降低中枢神经系统（CNS）复发率，但部分患者停药后易复发。MRD 分析表明，其或可作为奥希替尼延长治疗的指标。新辅助治疗中，奥希替尼单药效果欠佳，与化疗联合的研究正在进行。

• 不可切除早期疾病：对于不可切除的 III 期 NSCLC，放化疗后巩固治疗中，度伐利尤单抗（durvalumab）对 EGFR 突变患者获益较少，而奥希替尼显示出更好的无进展生存期（PFS），目前其在该领域的应用正在接受 FDA 审查。

2. KRAS 突变的 NSCLCKRAS 突变在 NSCLC 中较为常见。索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）是 FDA 批准的 KRAS 抑制剂，但单药治疗 PFS 有限。联合治疗研究不断开展，如与免疫检查点抑制剂（ICIs）或化疗联合，同时多种 KRAS G12C 抑制剂也在研发中。

3. ALK 融合阳性的 NSCLC第二代 ALK TKIs 是主要治疗药物，第三代 ALK TKI 劳拉替尼（lorlatinib）对二代耐药患者有效，但序贯使用可诱导复合突变导致耐药。第四代 ALK TKIs 如 NVL - 655 和 TPX - 0131 正在研究中。此外，临床对早期 ALK 阳性 NSCLC 的治疗研究也在增加。

4. ROS1 融合阳性的 NSCLCALK - TKIs 对 ROS1 融合阳性 NSCLC 有效，但疾病进展不可避免，G2032R 突变是常见耐药机制。瑞波替尼（repotrectinib）对 ROS1 融合阳性 NSCLC 显示出良好疗效，可有效克服常见耐药突变，已获 FDA 批准。福替尼（foritinib）在临床前研究和临床试验中也展现出潜力。

5. NTRK 融合阳性的 NSCLC恩曲替尼（entrectinib）和瑞波替尼治疗 NTRK 融合阳性实体瘤有较好疗效，但也会出现耐药。瑞波替尼对经治患者和存在溶剂突变患者有一定疗效，是有潜力的二线治疗药物。

6. MET exon 14 跳跃突变的 NSCLCcapmatinib、tepotinib 和 savolitinib 等 MET TKIs 对该类型患者有效，双特异性抗体阿米万他单抗（amivantamab）也可用于治疗。

7. HER2 突变的 NSCLCpoziotinib 治疗 HER2 突变 NSCLC 有一定疗效，但存在局限性。新型小分子 HER2 TKI 如 zongertinib 和 BAY 2927088 在临床试验中展现出良好前景，此外，曲妥珠单抗德鲁昔康（trastuzumab deruxtecan）等 ADC 也用于 HER2 突变 NSCLC 的治疗。

8. 针对 CNS 转移的靶向治疗部分 NSCLC 患者会发生 CNS 转移，分子靶向治疗是重要手段。奥希替尼、阿来替尼（alectinib）、劳拉替尼等在 CNS 转移治疗中展现出一定疗效，但 KRAS G12C 抑制剂在 CNS 转移中的临床活性相对有限。

免疫治疗的新进展

1. 早期肺癌的围手术期免疫治疗新辅助或辅助免疫治疗可改善早期 NSCLC 患者的 DFS。多项临床试验表明，不同 ICIs 联合化疗在围手术期治疗中有不同效果，PD - L1 表达、pCR 等可作为预测生物标志物。同时，ctDNA 在预测治疗效果和生存结局方面有潜在价值。

2. 不可切除早期肺癌的巩固免疫治疗巩固度伐利尤单抗治疗不可切除早期 NSCLC 患者有一定临床获益，但主要体现在 PD - L1 表达阳性患者中。后续研究在探索新的联合治疗方案，如与其他免疫药物联合，相关临床试验正在进行。

3. 转移性肺癌的全身免疫治疗免疫治疗相比化疗可延长转移性 NSCLC 患者的 OS，但 ICI 单药治疗响应率有限，联合治疗成为趋势。针对 TIGIT 等免疫检查点分子的联合治疗研究不断开展，多项临床试验正在评估其疗效。

双特异性抗体的新进展

1. 阿米万他单抗：可同时靶向 EGFR 和 MET，已获批用于 NSCLC 治疗。在 EGFR exon 20 插入突变和常见 EGFR 突变 NSCLC 患者中均有良好疗效，且皮下给药可降低不良反应发生率，目前该给药方式正在接受 FDA 审查。

2. 伊沃西单抗：靶向 PD - 1 和 VEGF，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中显示出较好的治疗效果，可延长 PFS。此外，其单药治疗高 PD - L1 表达的转移性 NSCLC 患者也有良好表现。

3. 靶向双免疫检查点的双特异性抗体：多种靶向 PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4 的双特异性抗体正在研究中，如 MEDI5752、AK104 和 KN046 等，在临床试验中展现出一定的疗效和安全性，支持进一步开展临床研究。

抗体 - 药物偶联物的新进展

1. 曲妥珠单抗德鲁昔康：用于 HER2 突变 NSCLC 患者，有较好的抗癌活性，但部分患者会因不良反应停药。研究表明，5.4mg/kg 为合适治疗剂量，且该药物在颅内也有一定活性。

2. Datopotamab deruxtecan：靶向 TROP2，在 NSCLC 患者中显示出抗肿瘤活性，尤其对有驱动突变患者疗效较好，在脑转移患者中也有一定颅内活性。多项临床试验正在评估其与其他药物联合治疗的效果。

3. Sacituzumab govitecan：已获批用于其他癌症治疗，在 NSCLC 治疗中也有一定活性，与 pembrolizumab 联合治疗展现出抗肿瘤活性，相关临床试验正在进行。

4. Sacituzumab tirumotecan：靶向 TROP2，在预处理的 NSCLC 患者中显示出一定疗效，与 PD - L1 抑制剂联合治疗初治患者疗效较好，多项 III 期临床试验正在开展。

5. Patritumab deruxtecan：靶向 HER3，对 EGFR 突变且对 EGFR TKI 和化疗耐药的 NSCLC 患者有一定疗效，颅内活性良好，目前正在进行与多西他赛对比的 III 期研究。

6. Telisotuzumab vedotin：靶向 c - MET，与奥希替尼联合治疗 EGFR 突变、c - MET 过表达且对奥希替尼耐药的 NSCLC 患者有一定疗效，单药治疗也在研究中，其在不同 EGFR 突变状态患者中的疗效存在差异。

结论

靶向治疗和 ICIs 改变了 NSCLC 的治疗模式，双特异性抗体和 ADCs 为 NSCLC 治疗带来新选择。然而，如何将这些治疗策略更好地应用于临床，确定最佳治疗顺序和预测生物标志物，仍需进一步研究。未来研究将聚焦于探索新的治疗方法，以提高 NSCLC 患者的治疗效果和生存质量。