多发性硬化症（MS）是一种慢性神经退行性和自身免疫性疾病，在美国影响近 100 万成年人。心理障碍是 MS 患者常见的共病，其中抑郁最为常见。新诊断的 MS 患者中，有临床意义的抑郁症状很常见，MS 患者抑郁的终生患病率估计为 50%，可能是普通人群（16 - 20%）的两倍多。而且，MS 患者发生常见心理共病和情绪障碍的风险更高。
尽管抑郁在 MS 患者中很常见，但却经常被漏诊和治疗不足。英国的 TONiC - MS 研究发现，近 30% 的抑郁 MS 患者未接受治疗。另一项研究表明，在确诊抑郁且症状严重的 MS 患者中，只有少数人接受了抗抑郁药物治疗或心理服务。抑郁若未得到诊断和治疗，会对 MS 患者的生活质量（QOL）产生不利影响，导致治疗依从性下降、症状加重、残疾和功能结局更差，还可能影响自杀风险。目前，MS 患者抑郁的管理缺乏金标准治疗方法，临床实践指南不一致且证据质量低。
在这篇综述中，将探讨 MS 患者抑郁的潜在原因、风险因素、对患者的总体影响，以及评估抑郁的患者报告结果（PROs）、疾病修饰疗法（DMT）对抑郁的影响，还会回顾 MS 患者抑郁的治疗和管理方法，并为医疗服务提供者提供相关资源。
方法
本文基于先前的研究，未包含作者进行的新的人体或动物研究。通过 PubMed 搜索相关文章，搜索最初限定为英文标题、近 5 年发表，排除案例研究、信件、评论和社论。使用了多个搜索词，如 “(Prevalence [Title]) AND (depression [Title]) AND (multiple sclerosis [Title])” 等，还纳入了作者推荐或手动检索到的相关文献。
MS 患者抑郁的潜在原因
MS 患者共病抑郁的病因尚未完全明确，被认为是多方面的。抑郁既可以是 MS 的症状，也可以是对 MS 的反应。近期研究表明，遗传和免疫因素，以及大脑结构和功能损伤，可能导致 MS 患者抑郁的发生。
大脑结构和功能损伤
MS 的特征是中枢神经系统存在脱髓鞘的白质病变。研究发现，白质病变的负担和位置与 MS 患者抑郁的发作有关。例如，抑郁的 MS 患者全脑白质病变负担比无抑郁者更大，在与抑郁相关的特定脑网络及白质束内，病变负担也更高。白质束破坏和完整性降低也是 MS 患者抑郁的风险因素，特定区域的白质束破坏与抑郁进展相关，额叶 - 纹状体白质束完整性降低与老年 MS 患者抑郁症状加重有关。
MS 患者大脑的微观结构变化和萎缩也可能与抑郁的发展有关。例如，有研究发现，持续疲劳和抑郁的 MS 患者，其大脑特定区域的微观结构变化，如超外侧内侧前脑束（slMFB）的平均和径向扩散率增加。MS 相关的萎缩，如小脑蚓部 I 体积减小，也与抑郁有关。此外，中重度抑郁的 MS 患者在颞 - 额叶区域存在更多结构和功能变化，可能导致额 - 边缘系统脱节，进而解释了抑郁症状的差异。
单胺能网络功能障碍
单胺能网络功能障碍，特别是静息态功能连接的变化，与 MS 患者的抑郁或抑郁症状有关。多巴胺系统在运动控制、奖励处理、记忆巩固和情绪调节等方面发挥作用。研究发现，出现抑郁症状的 MS 患者，其多巴胺网络的静息态功能连接随时间下降，且多巴胺和去甲肾上腺素网络的静息态功能连接下降与抑郁评分增加相关。
遗传基础
研究表明，MS 与抑郁之间可能存在遗传联系。例如，rs16944TT 基因型被确定为 MS 患者抑郁发生和持续抑郁发展的易感因素，rs1432639 基因变异也与 MS 患者抑郁的发展有关。此外，MS 患者抑郁的遗传负担可能更高，有研究发现，抑郁的 MS 患者抑郁多基因评分高于无抑郁的 MS 患者和健康对照。但也有研究未发现重度抑郁障碍遗传易感性与 MS 易感性之间存在因果关系。
免疫学基础
免疫系统在 MS 中起着重要作用，神经免疫 / 炎症途径可能与 MS 患者的抑郁有关。研究发现，抑郁的 MS 患者外周循环中表达低水平 CC 趋化因子受体 7（CCR7）的 CD4+ T 中央记忆（TCM）细胞频率降低，抗炎细胞因子白细胞介素 10 与 MS 患者抑郁呈负相关，C 反应蛋白（炎症标志物）水平与 MS 患者严重抑郁呈正相关。
MS 患者抑郁的风险因素
多种因素会增加 MS 患者抑郁的风险，包括生物、心理和社会因素。
疾病阶段
MS 的阶段会影响抑郁的患病率，继发进展型 MS 患者抑郁患病率最高，其次是原发进展型和复发缓解型。在复发缓解型 MS 患者中，复发期的抑郁评分高于缓解期，可能与炎症有关。
其他疾病
过度日间嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、女性患者膀胱过度活动症状、下尿路感染、不安腿综合征和维生素 D 缺乏等，都与 MS 患者抑郁或抑郁症状的风险增加有关。例如，一项研究发现，血清维生素 D 水平与抑郁风险评分呈负相关，且在女性患者中更明显。
生活方式因素
吸烟、营养、饮酒和身体活动水平等可改变的生活方式因素构成了 “SNAP” 风险因素。研究表明，更健康的生活方式（更高的 SNAP 评分）与 MS 患者抑郁患病率和严重程度呈显著的剂量依赖性负相关。此外，高膳食酸负荷可能长期影响 MS 患者的抑郁水平，吸烟也是 MS 患者抑郁的一个因素。
人格特质和应对方式
人格特质中的宜人性和尽责性与 MS 患者抑郁水平较高有关，而特质正念（日常生活中保持正念的倾向）与抑郁症状较低有关。应对方式也会影响 MS 患者疼痛与抑郁症状的关系，采用更多回避和较少积极应对策略的患者，疼痛更易预测抑郁症状。
社会因素
社会经济地位、失业和童年期言语或身体虐待史等社会因素会影响 MS 患者的抑郁。例如，社会经济地位最低四分位数的 MS 患者中，中重度抑郁的几率更高；失业是抑郁症状的风险因素；童年期言语 / 身体虐待史与 MS 患者抑郁几率增加显著相关。性别和性取向对 MS 患者抑郁的影响还需进一步研究，但在普通人群中，LGBTQ + 个体抑郁率高于异性恋者。
抑郁对 MS 患者的影响
抑郁对 MS 患者有深远影响，会影响治疗依从性、症状严重程度、生活质量、残疾和功能结局，还可能增加自杀风险。
治疗依从性
MS 患者的治疗依从性至关重要，抑郁会导致治疗依从性降低，进而影响临床结局。系统回顾发现，MS 患者对疾病修饰疗法（DMT）的依从性差异较大，部分研究表明，抑郁与较差的治疗依从率有关。回顾性分析也发现，依从治疗的 MS 患者首次复发时间更长、年复发率更低、使用拐杖 / 助行器和轮椅的时间更晚。
生活质量
抑郁与 MS 患者生活质量降低有关。研究发现，抑郁症状严重的 MS 患者健康相关生活质量（HRQoL）最差，而接受充分抑郁治疗的患者更可能进行锻炼、健康饮食和积极参与各种活动，生活质量更高。此外，抑郁评分与 MS 患者的心理和身体生活质量显著相关，共病焦虑会进一步恶化抑郁对生活质量的影响。
HADS 常用于测量 MS 患者的抑郁和焦虑，BDI - II 是 BDI 的最新修订版，MS - BDI 是针对 MS 患者抑郁的特定测量工具。PHQ - 9 是一种自我管理问卷，具有较高的内部信度和重测信度，在临床实践中常被用于筛查 MS 患者的抑郁。研究发现，PHQ - 9 敏感性最高，HADS - D 特异性最高，不同抑郁筛查工具在 MS 人群中的表现相似。
CES - D 通过自我陈述评估抑郁症状，在 MS 患者中具有因子效度。SymptoMScreen 是一种自我评估工具，可测量 MS 患者多个领域的症状严重程度，包括抑郁，具有较高的内部一致性和收敛效度。Neuro - QoL 是针对神经系统疾病的 PRO 测量系统，在 MS 患者中具有可接受的信度和收敛效度，但部分领域的模型拟合度较差。
情绪温度计是一种新的快速筛查 MS 患者抑郁的方法，其性能与 HADS - D 相当，且简短版本（ET - 4）与完整版本（ET - 7）效果相似。目前有一项正在进行的临床研究，旨在探讨更频繁的 PRO 测量对患者抑郁和焦虑结局的影响。自 COVID - 19 大流行以来，许多医疗服务转向远程医疗，这可能会影响 MS 患者抑郁的评估和管理，虽然远程医疗可提高可及性，但也存在难以进行全面检查等问题。
DMT 对 MS 患者抑郁的影响
DMT 对 MS 患者抑郁的影响尚不清楚。一些研究表明，DMT 的选择可能影响 MS 患者抑郁的风险。例如，接受利妥昔单抗治疗的 MS 患者被诊断为抑郁或开始使用抗抑郁药物的风险低于接受干扰素治疗的患者。系统回顾发现，一些 DMT（如那他珠单抗、芬戈莫德、富马酸二甲酯、特立氟胺和阿仑单抗）与不良精神效应的风险增加无关，芬戈莫德对抑郁症状有有益影响。但也有研究发现，多种 DMT 对 MS 患者的隐藏残疾（包括抑郁）没有实质性影响。
区分不同疗效的 DMT 对抑郁的影响也很困难。横断面研究发现，未接受治疗的 MS 患者比接受 DMT 治疗的患者有更多疲劳和焦虑，接受低疗效 DMT（如干扰素等）治疗的患者抑郁评分低于接受高疗效 DMT（如阿仑单抗等）治疗的患者，但这可能与患者的白质病变数量或疾病持续时间有关。此外，一些 DMT 的处方信息中列出抑郁为副作用或警告，但由于大多数 MS 随机对照试验未将抑郁作为主要、次要或三级终点，这些数据应谨慎解释。
MS 患者抑郁的临床管理
早期筛查和干预 MS 患者的抑郁很重要，因为抑郁可能会持续存在。但 MS 患者在识别和管理抑郁症状方面存在障碍，如 MS 医疗服务提供者不经常筛查抑郁，标准化工具使用不频繁，且缺乏时间和专业知识管理抑郁，常将心理健康管理留给初级保健提供者。如果不解决 MS 患者的抑郁问题，会因对生活质量的不利影响、治疗依从性降低、症状加重和残疾 / 功能结局恶化而使疾病进展，还可能影响自杀风险。AAN 指南建议临床医生考虑使用电话认知行为疗法（CBT），但由于当时缺乏支持或反驳使用抗抑郁药、个体和团体疗法的证据。
管理 MS 患者抑郁的策略
治疗 MS 患者抑郁的策略包括药物和非药物干预、对治疗 MS 的医疗服务提供者进行教育以及建立多学科护理团队。
非药物干预：多种非药物干预方法已在 MS 患者抑郁治疗中进行研究，结果不一。CBT 常用于治疗 MS 患者的抑郁症状，可由心理健康专家通过电话或面对面在个体或团体环境中提供。研究表明，CBT 可减轻 MS 患者的抑郁、焦虑、疼痛和疲劳症状，AAN 指南认为 16 周的电话个体 CBT 可能有效。近期，基于互联网的 MS 特异性 CBT（iCBT）工具被证明可有效减轻 MS 患者的抑郁症状。但也有研究表明，CBT 对伴有疼痛的 MS 患者抑郁症状减轻无效，这表明 CBT 的疗效可能取决于个体的 MS 症状。
新兴证据表明，移动 / 数字应用程序可能有助于管理 MS 患者的抑郁。系统回顾发现，移动自我引导数字健康应用程序可能对改善 MS 患者抑郁有用。MS CATCH 研究正在评估一种新型智能手机抑郁管理工具的临床影响。
一些新的认知行为疗法，如接受与承诺疗法（ACT）、辩证行为疗法、正念减压疗法和正念认知疗法，可能对治疗 MS 患者抑郁有效，但目前证据不一。ACT 在其他慢性疾病中显示出有前景的效果，其语言可能更适合 MS 患者。
此外，一些行为因素对 MS 患者抑郁有保护作用。疾病 “掌控感”（更高的疾病控制感）可降低 MS 患者抑郁的风险，接受更高水平的社会支持与 MS 患者抑郁水平降低有关，提高自我效能和自尊也可能是减少 MS 患者抑郁的干预目标。
为治疗 MS 的医疗服务提供者提供心理健康培训和教育，以及采用多学科护理方法，可能是管理 MS 患者抑郁的有效策略。多学科 MS 护理单元由不同医疗专业人员组成，团队协作可克服抑郁管理的障碍，但许多国家的 MS 患者难以获得多学科护理的机会或报销。
充足的营养也是治疗 MS 患者抑郁的一个考虑因素，血清维生素 D 缺乏可能是 MS 患者抑郁的风险因素，维生素 D 补充剂可能有助于减轻抑郁症状，但证据不一致。
药物干预：抗抑郁药：抗抑郁药常用于治疗 MS 患者的抑郁，但相关临床研究较少，难以比较不同药物的疗效。近期一项小样本观察性研究发现，6 个月的沃替西汀治疗可显著减轻 17 例 MS 抑郁患者的抑郁症状。选择抗抑郁药时，需考虑患者个体情况和对副作用的耐受性，AAN 指南指出，目前缺乏支持或反驳舍曲林、地昔帕明和帕罗西汀在 MS 患者中疗效和使用的证据。
一些临床研究还探讨了大麻素对缓解 MS 患者症状（包括抑郁）的作用，但证据不一致。由于 MS 患者抑郁管理缺乏单一有效治疗方法，药物和非药物干预、医疗服务提供者教育和多学科护理团队的结合可能有益。
治疗 MS 患者的医疗服务提供者的资源
治疗 MS 的医疗服务提供者可参考以下资源获取更多关于 MS 以及抑郁和其他心理健康因素在该疾病中作用的信息：
抑郁是 MS 患者常见的共病，但常未被识别、诊断和治疗不足。抑郁对 MS 患者有负面影响，导致治疗依从性降低、症状加重、生活质量下降和残疾及功能结局恶化。MS 患者抑郁的发病机制复杂，涉及大脑异常、遗传、免疫途径、人格特质、共病和生活方式等因素。
评估 MS 患者的抑郁具有挑战性，虽有多种 PROs 可用于评估，但在临床实践中仍需标准化评估方法。DMT 对 MS 患者抑郁结局的影响在临床研究中存在不确定性，从 “无影响” 到 “有一些改善” 不等。
MS 患者抑郁的管理策略，如药物和非药物干预，取得了一些进展，CBT 干预对管理 MS 患者抑郁似乎有效。为治疗 MS 的医疗服务提供者提供心理健康培训和建立多学科护理团队是改善 MS 患者抑郁管理的积极方向，但仍在发展中。
尽管该领域有积极进展，但仍需进一步研究明确 MS 与抑郁等神经精神障碍之间的复杂关系。为改善 MS 患者的整体体验和生活质量，需要深入了解大脑结构和功能异常、遗传、免疫学以及 DMT 副作用等因素对抑郁的影响，制定标准化评估工具和一致的管理策略，还可通过大规模随机对照试验探索这些问题，更新指南也将有助于改善 MS 患者的结局。
