成像胰腺癌患者细胞表面网蛋白（CSP）：首个人体 0 期研究报告 —— 开启胰腺癌精准诊疗新视野

《Molecular Imaging and Biology》：Imaging Cell Surface Plectin in PDAC Patients – A First-In-Human Phase 0 Study Report

胰腺癌致死率高，早期诊断和靶向治疗困难。研究人员开展用 PTP-01 成像胰腺癌患者 CSP 的 0 期研究。结果显示 PTP-01 可靶向 CSP，估算出 CSP 密度。这为胰腺癌靶向治疗提供依据，助力精准医疗发展。

　　在癌症的众多谜团中，胰腺癌堪称 “顽固堡垒”。它是美国癌症相关死亡的第三大主因，患者中位生存期仅 6 个月，5 年生存率低至 12% 。多数患者确诊时已处于转移性晚期，由于缺乏早期症状和有效的检测手段，97% 的患者会在 5 年内离世。如何实现胰腺癌的早期诊断，找到能精准打击癌细胞的 “神奇子弹”，成为医学领域亟待攻克的难题。

癌细胞表面的蛋白质组发生改变，为早期成像和靶向治疗带来了新希望。网蛋白（plectin）在健康细胞中位于细胞质和细胞膜内小叶，起着维持细胞结构和稳定的作用。但研究发现，在癌细胞中，它会出现在细胞表面，被称为细胞表面网蛋白（CSP） 。CSP 在多种癌症（如胰腺癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌）中发挥作用，每年因 CSP 阳性肿瘤导致的死亡人数超 300 万，其重要性不言而喻。此前，科研人员已找到能与 CSP 结合的肽 KTLLPTP ，并开展了相关的临床前研究，但 CSP 能否成为胰腺癌有效的治疗靶点，还需进一步探索。

为此，美国弗吉尼亚大学（University of Virginia）的 Julien Dimastromatteo、Jiang He 等人开展了一项具有开创性意义的研究。他们进行了首个人体 0 期临床试验，旨在评估 PTP-01（一种用 111In 标记的四聚体 KTLLPTP）靶向胰腺癌中 CSP 的能力，同时估算 CSP 密度和肿瘤血管化程度。该研究成果发表在《Molecular Imaging and Biology》杂志上，为胰腺癌的诊疗开辟了新方向。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先是放射性合成与质量控制技术，采用多价支架共轭法合成 PTP-01 ，并用 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸（DOTA）作为螯合剂标记 111In ，确保放射性纯度超 95% 。其次是成像技术，通过体内平面闪烁显像和 SPECT/CT 成像，在多个时间点对患者进行扫描，获取 PTP-01 在体内的分布信息；术后对切除的肿瘤和邻近组织进行体外平面闪烁显像。此外，还运用免疫组化技术检测 CSP 表达，用 Krogh 圆柱体模型估算 CSP 密度，并采集血液和尿液样本进行药代动力学分析。

体内和体外平面闪烁显像结果

PTP-01 注射后，在肾脏、肝脏和膀胱有明显摄取。由于肾脏摄取高，平面图像上肿瘤显影起初有困难，但借助融合的 SPECT/CT 图像可准确划定肿瘤感兴趣区域（ROI）。体内平面闪烁显像数据显示，肿瘤有特异性摄取，所有患者平均累积保留量为 8.90±3.31% ID 。体外平面闪烁显像证实了 PTP-01 的选择性摄取，肿瘤与背景的比率为 2.18±0.14 ，不过该研究缺乏系统的组织学验证。

药代动力学分析结果

研究人员对不同时间点采集的血液和尿液样本进行分析。发现患者之间药代动力学存在差异，如 Pt 003 的血药浓度比其他两名患者高约 50 - 70 倍，达峰时间（T_max ）为 5 分钟，而其他患者为 1 分钟。Pt 001 的尿液排泄量为注射剂量的 21.78% ，Pt 003 仅为 4.60% ，这表明不同患者的肾脏清除率不同，影响了 PTP-01 在体内的循环。

CSP 密度估算结果

运用 Krogh 圆柱体模型估算 CSP 抗原密度，结果显示不同患者的 CSP 密度不同，Pt 001 和 Pt 003 平均约为 10⁶个 CSP 分子 / 细胞，Pt 002 为 3×10⁷个 CSP 分子 / 细胞 。模型模拟结果与平面闪烁显像的定量成像数据相关性良好，验证了模型的可靠性。

PTP-01 的耐受性和安全性

三名患者对 PTP-01 的耐受性良好，整个研究过程中未观察到不良事件或严重安全问题。这表明 PTP-01 是一种安全的试剂，为后续研究奠定了基础。

该研究首次证实 CSP 是胰腺癌可行且可利用的靶点。PTP-01 能特异性结合胰腺癌中的 CSP ，肿瘤与背景比率大于 2 ，说明 CSP 可作为癌症特异性生物标志物。虽然研究存在一些局限性，如肾脏高摄取影响肿瘤显影、缺乏系统的组织学验证等，但它为胰腺癌的靶向治疗和成像提供了重要依据。通过估算 CSP 密度，有助于制定个性化治疗策略，根据患者 CSP 表达水平选择合适的治疗方案。同时，该研究也凸显了 0 期临床试验在开发成像剂方面的重要性，能为后续更大规模的临床试验提供关键信息，推动胰腺癌精准医疗的发展。