肉桂醛通过TAK1-p38MAPK-NLRP3通路抗心室心律失常的分子机制研究

《Heart and Vessels》：Influence and molecular mechanism of cinnamaldehyde against ventricular arrhythmia via the TAK1-p38MAPK-NLRP3 pathway

心室心律失常是心血管疾病患者猝死的主要原因，但现有药物疗效有限。河北医科大学第一医院的研究团队通过建立ISO诱导的大鼠模型，发现肉桂醛能显著降低心律失常评分，改善心肌损伤指标（cTnI、CK-MB），抑制TAK1-p38MAPK-NLRP3信号通路活化，减少IL-1β等炎症因子释放。该研究为开发靶向炎症通路的新型抗心律失常药物提供了理论依据，论文发表于《Heart and Vessels》。

　　

心血管疾病是全球范围内致死率最高的非传染性疾病，其中突发性心脏死亡病例中约85%由心室心律失常引发。尽管射频消融技术和植入式除颤器的应用降低了相关风险，但由于技术限制和高昂费用，药物治疗仍是临床主要手段。目前常用的β受体阻滞剂、钠/钾通道阻滞剂等药物存在疗效个体差异大、副作用明显等问题，这使得探索新的治疗靶点成为当务之急。

近年来，越来越多的证据表明炎症反应和氧化应激在心律失常发生发展中起关键作用。ISO（异丙肾上腺素）作为β肾上腺素受体激动剂，可通过诱发心肌缺血缺氧导致心肌损伤，同时激活炎症通路促进心律失常发生。在此背景下，河北医科大学第一医院的研究团队聚焦天然活性物质肉桂醛（cinnamaldehyde）——这种从肉桂中提取的化合物已被证实具有抗炎、抗氧化等多重药理活性，但其对心室心律失常的具体作用机制尚不明确。

研究人员采用ISO诱导的SD大鼠模型，通过心电图监测、血清学检测、组织病理学观察及分子生物学技术，系统评估了肉桂醛对心室心律失常的保护作用。实验设计包含正常对照组、模型组、普萘洛尔阳性对照组（15 mg/kg/d）以及肉桂醛低（20 mg/kg/d）、高剂量组（50 mg/kg/d），通过7天干预观察治疗效果。

关键技术方法包括：建立"6+1"次ISO注射的SD大鼠心律失常模型；采用BL-420F生物功能系统记录心电图并计算心律失常评分；ELISA检测血清cTnI、CK-MB和IL-1β水平；HE染色观察心肌组织形态；透射电镜观察线粒体超微结构；免疫荧光检测ROS表达；RT-qPCR和Western blot分析TAK1-p38MAPK-NLRP3通路关键分子表达。

研究结果显示，模型组大鼠出现显著的心律失常表现，心电图显示以持续性室速（SVT）为主，心律失常评分显著升高（P<0.01）。同时伴随心肌组织病理损伤加重，心脏重量指数（HWI）增加，血清cTnI和CK-MB水平显著上升（P<0.01）。透射电镜观察到模型组线粒体肿胀、嵴断裂等严重超微结构损伤，免疫荧光显示ROS荧光强度显著增强。

在分子机制方面，模型组心肌组织中p-TAK1、p-p38MAPK和p-NF-κB蛋白表达显著上调（P<0.01），NLRP3炎症小体激活导致IL-1β mRNA和蛋白表达增加2-3倍（P<0.01）。这些变化表明TAK1-p38MAPK-NLRP3信号通路在ISO诱导的心律失常中被显著激活。

干预实验显示，高剂量肉桂醛（50 mg/kg/d）能显著降低心律失常评分（P<0.01），改善心肌纤维排列，减少炎性浸润。血清学指标显示cTnI和CK-MB水平显著降低（P<0.05），同时线粒体结构损伤明显改善。在分子水平上，肉桂醛可剂量依赖性抑制TAK1（Thr¹⁸⁴/187）和p38MAPK（Thr¹⁸⁰/Tyr¹⁸²）位点的磷酸化，下调NF-κB活化，最终减少NLRP3炎症小体组装和IL-1β释放（P<0.01）。

讨论部分指出，该研究首次阐明肉桂醛通过调控TAK1-p38MAPK-NLRP3级联反应发挥抗心律失常作用的具体机制。TAK1作为炎症信号通路的关键节点，其激活可触发下游p38MAPK磷酸化，进而促进NF-κB核转位和NLRP3表达。肉桂醛通过抑制这一通路，有效减轻了心肌细胞焦亡（pyroptosis）和炎症损伤，这为临床治疗心室心律失常提供了新的潜在靶点。

该研究的创新性在于：首次将天然药物活性成分的作用机制与心律失常的炎症理论相结合；明确了TAK1-p38MAPK-NLRP3通路在心律失常中的调控作用；为开发靶向炎症通路的新型抗心律失常药物提供了实验依据。未来研究可进一步探索肉桂醛的最佳给药方案及其与其他抗心律失常药物的协同效应，推动其向临床应用转化。