中国 104 例歌舞伎综合征患儿的临床特征与基因型 - 表型关联研究：绘制生长曲线，拓展疾病认知

《European Journal of Pediatrics》：Clinical delineation and genotype–phenotype correlation in 104 children with kabuki syndrome: A single-center, cross-sectional and follow-up study in China

歌舞伎综合征（KS）是罕见病，现有研究多来自非中国人群且缺乏随访数据。为深入了解中国 KS 患者情况，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心研究人员开展研究。他们分析 104 例患者基因型和表型，绘制生长曲线等。研究结果为疾病临床管理提供依据。

　　歌舞伎综合征（Kabuki Syndrome，KS）是一种罕见的单基因遗传性疾病，如同隐藏在人体基因深处的 “神秘密码”，影响着多个系统。它的临床表现十分多样，包括特殊面部特征、智力障碍、骨骼异常、身材矮小以及皮肤纹理异常等，每一项症状都如同一个个神秘的 “小谜题”，困扰着医学领域的研究者们。目前，对于 KS 的研究，大部分数据来源于非中国人群，针对中国 KS 患者的研究多是小样本的病例系列报道或单病例报告，且缺乏随访数据，这就像拼图缺少了关键的几块，使得我们难以全面了解疾病的自然病程变化，也无法清晰地描绘出中国 KS 患者的疾病全貌。同时，KS 临床症状的高度异质性以及对临床特征描述的不一致，让建立有意义的基因型 - 表型关联变得困难重重，仿佛在迷雾中寻找方向。在这样的背景下，开展针对中国 KS 患者的深入研究迫在眉睫，就像是为了揭开神秘面纱、解开谜题而进行的一场重要探索。

为了深入了解中国 KS 患者的情况，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们收集了 2017 年 7 月至 2024 年 7 月期间 104 例符合诊断标准的 KS 患者资料，通过全外显子测序确定患者 KMT2D 或 KDM6A 基因变异情况，全面收集患者的表型信息，并进行定期随访。最终，研究人员绘制出中国 KS 患者的生长曲线，详细分析了先天性心脏病类型和面部特征，探讨了基因型与表型的关系。该研究成果发表在《European Journal of Pediatrics》上，为 KS 的研究和临床管理提供了重要依据，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是全外显子测序技术，用于检测患者 KMT2D 或 KDM6A 基因变异，就像是给基因做了一次 “全面体检”；之后通过 Sanger 测序对候选变异进行验证，进一步确保检测结果的准确性；在表型收集方面，详细记录了患者从胎儿期到儿童期的各种表现以及母亲孕期情况，还利用超声检查、视力听力测试等手段，全面评估患者身体状况；最后运用 R 软件中的 ggplot2 包绘制生长曲线，直观展示患者生长情况。

下面来看具体的研究结果：

• 患者情况：104 例患者共进行 362 次门诊就诊，平均随访 2.58 年，其中 89 例携带 KMT2D 变异，15 例携带 KDM6A 变异。患者就诊原因多样，主要是为了获得明确的分子诊断或解读遗传报告。这就像是患者们带着遗传密码的 “谜题” 前来寻求答案，而医院则是解开谜题的重要场所。
• 基因变异：在 89 例 KS1 患者中，KMT2D 基因变异类型多样，如 32 例移码变异、27 例无义变异等，且变异多集中在第 39 外显子。15 例 KS2 患者中，KDM6A 基因也存在多种变异，多数为新发变异，少数遗传自母亲。这些变异就像是基因中的 “小故障”，影响着疾病的发生和发展。
• 产前和围产期病史：KS 患者母亲生育年龄多正常，部分母亲有异常妊娠史或妊娠并发症。不少患儿早产，部分胎儿存在异常或生长受限。这表明在生命最初的孕育阶段，KS 就已经开始 “悄悄影响” 着这些小生命。
• 身高生长模式：研究人员根据 433 个身高数据点绘制生长曲线，发现 KS 患儿身高在儿童期低于正常儿童，青春期后差距进一步拉大。部分患儿存在生长激素缺乏情况。生长曲线就像是患者生长的 “轨迹图”，清晰地展现出他们与正常儿童生长的差异。
• 先天性心脏病：26 例患者患有先天性心脏病，主要类型为房间隔缺损（ASD）和室间隔缺损（VSD），且该研究队列中部分心脏病类型的患病率高于以往报道，还发现了部分新的心脏表型。这让我们对 KS 患者的心脏问题有了更全面的认识，也为临床诊断和治疗敲响了 “警钟”。
• 面部特征和 Face2gene 诊断：KS 患者具有独特面部特征，如长睑裂、弓形宽眉等。使用 Face2gene 软件评估面部照片，在高质量照片情况下诊断成功率较高，但部分照片因质量问题导致诊断失败。面部特征就像是 KS 的 “外在标识”，而软件诊断则为临床诊断提供了新的思路和工具。

在研究结论和讨论部分，研究人员对中国 KS 患者的基因型和表型进行了详细描述，这有助于我们更深入地了解 KS 在不同人群中的差异。首次绘制的中国 KS 患者生长曲线，为评估患者生长发育提供了重要参考标准，就像为医生和家长们提供了一把衡量患者生长的 “特殊尺子”。发现的新先天性心脏病表型，拓展了我们对 KS 疾病谱的认识，为临床诊断和治疗带来了新的挑战和机遇。面部识别软件在 KS 诊断中具有一定价值，但也存在局限性，为未来研究指明了方向。此外，研究还发现 KS 患者存在其他多种先天性畸形和功能障碍，如免疫异常、消化系统问题等，这提示我们在临床管理中要更加全面地关注患者的健康状况。

总的来说，这项研究是中国 KS 研究领域的重要突破，它就像是一幅精心绘制的 “疾病地图”，详细描绘了中国 KS 患者的临床特征，拓展了疾病的基因型和表型谱。为临床医生诊断和治疗 KS 患者提供了宝贵的依据，也为后续研究奠定了坚实基础，让我们在攻克 KS 这一罕见病的道路上迈出了重要的一步。