因果探秘：肝功能标志物与前列腺癌风险的跨种群遗传学关联

《Discover Oncology》：Causal associations between liver function biomarkers and prostate cancer risk in European and East Asian populations: a univariate, multivariable, and bidirectional Mendelian Randomization study

为探究肝功能标志物与前列腺癌（PCa）之间的因果关系，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院的研究人员开展了一项单变量、多变量和双向孟德尔随机化（MR）研究。结果发现，总胆红素在东亚人群中是 PCa 的独立保护因素，而欧洲人群中两者因果关系证据不足，这为 PCa 防治提供了新方向。

　　前列腺癌（PCa）是全球范围内常见的癌症，在 2020 年，它新增病例达 141 万，死亡人数为 38 万，在所有恶性肿瘤中，发病率位居第三，死亡率位列第八，严重威胁着公众健康。而且，PCa 在东亚和欧洲人群中的发病率差异显著，这主要归因于遗传因素。在欧洲，PCa 是男性中最为常见的癌症；而在东亚，虽然 PCa 发病率原本较低，但近年来增长迅速，比如在中国，PCa 在所有恶性肿瘤的发病率中排第六，死亡率排第七。

目前，前列腺特异性抗原（PSA）是追踪 PCa 和判断预后的关键指标，然而其敏感性和特异性较低，限制了它的作用。近年来有研究表明，肝功能标志物或许能作为 PCa 发病和进展的有前景的指标，且在不同人群中存在差异。比如在东亚男性中，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平与 PSA 呈负相关，血清胆红素似乎能降低包括 PCa 在内的癌症相关死亡率；在欧洲男性中，天冬氨酸氨基转移酶（AST）可能是 PCa 肝转移的关键标志物。但由于现有研究常受反向因果和混杂变量的限制，PCa 与肝功能标志物之间的确切关系仍不明确。

为了深入探究两者之间的因果关系，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院的研究人员开展了一项单变量、多变量和双向孟德尔随机化（MR）研究 。该研究成果发表在《Discover Oncology》上，为 PCa 的防治提供了重要的理论依据。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：从大规模全基因组关联研究（GWAS）中选取与肝功能标志物和 PCa 显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），运用单变量、多变量和双向 MR 分析评估因果关系，以逆方差加权（IVW）法为主要分析方法，并通过敏感性分析确保结果的可靠性。研究数据来源于公开数据库，欧洲人群的肝功能标志物数据来自 Neale lab 发布的 GWAS，PCa 数据来自 FinnGen R11 数据库；东亚人群的肝功能标志物数据来自 Pan-UKB 团队，PCa 的 GWAS 数据由 Ishigaki K 等人发布。

研究结果如下：

1. 单变量 MR 分析结果：在欧洲人群中，通过 IVW 分析发现，ALT（OR 0.85，95% CI 0.75 - 0.95，P=0.005）和 AST（OR 0.90，95% CI 0.81 - 1.00，P=0.045）与 PCa 风险降低存在因果关系，但 IVs 存在异质性，不过未检测到水平多效性。在东亚人群中，总胆红素（OR 0.94，95% CI 0.88 - 1.00，P=0.049）和直接胆红素（OR 0.91，95% CI 0.84 - 0.99，P=0.022）与 PCa 风险降低有因果关系，且敏感性分析未发现异质性和水平多效性。
2. 多变量 MR 分析结果：在欧洲人群中，以 ALT、AST 和 GGT 为暴露因素，调整其他因素后，ALT 和 AST 对 PCa 的保护作用不再显著，这表明它们不是 PCa 的独立保护因素。在东亚人群中，以总胆红素、直接胆红素和间接胆红素为暴露因素，调整后总胆红素（OR 0.74，95% CI 0.55 - 0.99，P=0.044）对 PCa 仍有显著保护作用，是独立保护因素，而直接胆红素的因果关系不再显著。
3. 反向 MR 分析结果：在欧洲人群中，未发现 PCa 对肝功能标志物有因果影响。在东亚人群中，PCa 与 ALT 水平降低存在因果关系（OR 0.93，95% CI 0.88 - 0.98，P=0.007），对其他肝功能标志物无因果影响。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了肝功能标志物与 PCa 之间的关系受遗传背景影响。在东亚人群中，总胆红素是 PCa 的独立保护因素，PCa 还与 ALT 水平降低存在因果关系；而在欧洲人群中，目前没有足够证据支持肝功能标志物与 PCa 风险之间存在因果关系。这一研究成果为 PCa 的临床预防、监测和治疗策略提供了新的方向。不过研究也存在一定局限性，如使用了未按性别分层的混合性别 GWAS 数据、结论仅适用于欧洲和东亚人群、未区分 PCa 的不同类型和风险等级以及潜在机制不明等。后续还需要进一步研究来明确其中的生物学通路，从而推动 PCa 防治领域的发展，提高 PCa 患者的治疗效果和生活质量。