综述：益生菌在结直肠癌预防和治疗中的作用：机制、益处与挑战

《Discover Oncology》：Probiotics in colorectal cancer prevention and therapy: mechanisms, benefits, and challenges

这篇综述聚焦益生菌与结直肠癌（CRC），探讨了益生菌在 CRC 预防和治疗中的潜在作用，涵盖其作用机制、益处、面临的挑战等方面，为进一步研究和应用提供参考，对 CRC 防治研究有重要价值。

　　

结直肠癌现状与益生菌概述

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）在全球范围内，是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。在阿尔及利亚，其发病率在癌症中位居第二，且男性患者多于女性。不良生活方式，如低纤维饮食、缺乏运动、吸烟和饮酒，与 CRC 发病风险增加密切相关。

目前 CRC 的治疗手段包括化疗、手术、分子靶向治疗和免疫治疗，常用的是手术（结肠切除术）联合 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）化疗，但这些治疗存在不良反应和并发症，如术后感染、化疗诱导的腹泻（CID）等，还会降低患者生活质量，影响长期生存。

益生菌是指 “当以足够数量摄入时，对宿主健康有益的活微生物” ，由联合国粮食及农业组织 / 世界卫生组织（FAO/WHO）定义。乳酸菌（Lactic Acid Bacteria，LAB）、双歧杆菌和酵母菌等是常见的益生菌来源。益生菌具有免疫调节、抗氧化、抗菌等多种健康益处，在 CRC 治疗中具有潜在的辅助作用。

结直肠癌的发生发展

肿瘤起始

肿瘤起始需要通过激活癌基因或灭活肿瘤抑制基因，积累基因突变。炎症可通过产生活性氧（ROS）或活性氮（RNS），导致肠道上皮细胞 DNA 损伤，引发与 CRC 相关的基因突变，启动肿瘤发展。散发性 CRC 多由腺瘤性息肉病 coli（APC）突变、β - 连环蛋白激活，驱动 Wnt 信号通路，促使肿瘤发生。炎症还能通过激活 NF-κB、Akt 等信号通路，推动 β - 连环蛋白激活，促进 CRC 发展。

此外，环境因素如饮食、污染和接触致癌物，也是 CRC 突变的重要原因。富含红肉、加工肉、低纤维和高饱和脂肪的饮食，会增加氧化应激和炎症，提高 CRC 易感性。环境污染物产生的活性物质可改变 DNA，导致突变。炎症还能通过介导 CRC 相关基因的表观遗传改变，促进肿瘤起始。

肿瘤促进

肿瘤促进阶段，基因改变的癌前细胞进一步发展为良性肿瘤（腺瘤），并逐渐演变为恶性肿瘤（癌）。炎症通过促炎细胞因子、趋化因子和生长因子，促进肿瘤血管生成，抑制免疫介导的肿瘤消除反应，在肿瘤生长和存活中起关键作用。肿瘤微环境也可刺激炎症，形成促进肿瘤进展的反馈回路。

过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）和微小 RNA-34（miR-34）在 CRC 发病机制中发挥重要作用。PPARγ 在 CRC 组织中表达下调，其基因启动子高甲基化与 CRC 发展相关，它通过抑制 NFκB 介导的基因转录等途径发挥抑癌作用。miR-21 作为癌基因，在 CRC 中常过度表达，促进肿瘤生长和耐药；miR-34 是 p53 激活的肿瘤抑制因子，可抑制 Wnt/β - 连环蛋白通路，其缺失会导致肿瘤进展。

肿瘤进展和转移

在癌症后期，炎症仍是肿瘤从腺瘤发展为癌并发生转移的重要因素。晚期 CRC 中，TP53 基因突变使 p53 失活，破坏上皮完整性，激活 NF-αB 和 STAT3，促进前转移性细胞的迁移和侵袭。促炎细胞因子 IL-6、IL-11 等通过调节三叶因子家族 3（Tff3）促进转移，趋化因子刺激癌细胞向血管迁移，肿瘤坏死因子（TNF）增加血管通透性，促进转移性结肠癌细胞增殖。此外，COX2 通过 PGE2 作用，在腺瘤向癌的转变中起重要作用 。

益生菌与肠道微生物组

肠道微生物群是一个由细菌、真菌、古菌和病毒等组成的复杂生态系统。成年后，肠道微生物组的组成、多样性和丰度趋于稳定，但会受到饮食、抗生素使用等因素影响，导致菌群失调，引发炎症和肠道屏障损伤。

在 CRC 患者中，饮食对肠道微生物群影响显著。“西方化” 饮食会降低肠道微生物群的多样性，减少短链脂肪酸（SCFAs）产生菌的数量，增加有害菌数量。与健康人相比，CRC 患者肠道微生物群中 SCFA 产生菌丰度较低，有益菌如双歧杆菌、乳酸菌减少，有害菌如大肠杆菌、脆弱拟杆菌和具核梭杆菌增多，这些有害菌释放的有毒物质会损伤肠道上皮，诱导慢性炎症，促进 CRC 发生。

益生菌可调节肠道微生物群失调，通过与病原菌竞争营养和生长因子、产生抗菌化合物等方式，抑制或消除肠道中的病原菌。研究表明，CRC 患者连续 16 天服用益生菌，可使肠道微生物群多样性恢复至接近健康人的水平；在 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型中，补充发酵乳中的脂肪酸可减轻菌群失调，增加乳酸菌数量。不过，目前对益生菌恢复微生物群健康状态的能力，仍需进一步研究。

益生菌与结直肠癌

益生菌的促凋亡作用

益生菌在体外人结肠癌细胞和小鼠模型中均表现出通过诱导细胞凋亡抑制增殖的能力。DNA 损伤或炎症等应激可使 p53 表达增加，进而上调 p21，使细胞周期停滞在 G1 期，平衡 BAX/Bcl-2，诱导细胞凋亡。嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）的胞外多糖（EPS）可上调 p53 和 TGF 表达，抑制结肠癌细胞活力。多种乳酸菌的无细胞上清液（CFS）或 EPS，可通过上调促凋亡基因 BAX、切割的半胱天冬酶 3（cleaved caspase 3），下调 Bcl-2，诱导结肠癌细胞凋亡 。在 AOM/DSS 小鼠模型中，植物乳杆菌（L. plantarum）可增加 BAX 表达，降低 Bcl-2 表达，抑制肿瘤发展。此外，益生菌还可通过激活 JNK-DDIT3 通路、抑制 Akt/NF-α 通路等，诱导结肠癌细胞凋亡。

益生菌的抗增殖和抗炎作用

益生菌具有抗炎能力，可通过多种途径发挥作用。抑制 TLR4 通路是其中之一，脂多糖（LPS）激活 TLR4 信号级联反应，会导致促炎细胞因子如 IL-6、TNF-α、IL-1β 和 COX2 过度表达，而益生菌的 EPS 可与 TLR4 相互作用，抑制这些细胞因子的表达。EPS 还可上调 IκBα，抑制 NF-αB，减轻炎症反应。脂磷壁酸（LTA）对益生菌而言，具有免疫调节作用，可抑制 MAPK 和 NF-κB 信号通路，减轻 TNF-α 或 LPS 诱导的炎症反应。

益生菌还可调节 NF-αB 信号通路，降低癌细胞对化疗和放疗的抗性。如罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）可下调 NF-κB 依赖的细胞增殖和存活相关基因的表达，抑制 TNF 诱导的 NF-κB 激活。唾液链球菌（S. salivarius）的 CFS 和酿酒酵母（S. cerevisiae）可调节 NF-αB、AP-1 和 MAPK 的激活，降低促炎细胞因子水平。此外，益生菌还可通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、增加免疫球蛋白 A（IgA）产生等方式，发挥抗炎和抗增殖作用。

益生菌的抗氧化和抗基因毒性作用

益生菌具有抗氧化能力，LPS 诱导的巨噬细胞产生一氧化氮（NO，一种 ROS），而益生菌的 EPS 可增加 NRF2/HO-1 表达，降低 iNOS 表达，减轻 LPS 诱导的氧化应激。多种乳酸菌和酿酒酵母在体外实验中，通过降低 ABTS、DPPH 自由基和 NO 水平，表现出抗氧化能力。

益生菌还具有抗基因毒性，可对抗炎症和氧化应激导致的肿瘤发生。粪便水（FW）中的生物活性化合物可能具有基因毒性，多种乳酸菌对 FW 的抗基因毒性作用在体外实验中得到验证，不同菌株的抗基因毒性效果存在差异，如黏膜乳杆菌（L. mucosae）0988 效果显著。

益生菌与 GABA

γ- 氨基丁酸（GABA）是一种广泛分布的非蛋白氨基酸，在中枢神经系统中起神经递质作用，其受体也存在于胃肠道。GABA 由谷氨酸脱羧酶（GAD）催化 L - 谷氨酸生成，许多乳酸菌可产生 GAD。从意大利奶酪中分离的一些乳酸菌菌株，在体外具有产生 GABA 的潜力。

研究发现，GABA 可抑制结肠癌细胞的迁移。如 100 μM 的巴氯芬（一种 GABA 受体激动剂）可完全抑制去甲肾上腺素诱导的 SW480 结肠癌细胞迁移；产生 GABA 的植物乳杆菌具有抗增殖、抗癌和抗迁移特性，通过激活 GABA 信号通路，抑制 5-FU 耐药的 HT-29 结肠癌细胞的增殖和迁移，且补充 GABA 的效果优于巴氯芬。这表明植物乳杆菌在脑 - 肠轴和 CRC 发生中可能发挥重要作用。

益生菌与心理

CRC 患者在诊断和化疗期间，常出现抑郁和焦虑等心理问题，这会影响患者的生存。女性患者出现这些心理问题的概率更高，且抑郁与 CRC 患者死亡率增加相关。

心理益生菌是指摄入足够数量时，对精神疾病患者有益的活生物体。某些益生菌菌株可产生调节大脑的化合物，如产生 GABA 的植物乳杆菌可被视为心理益生菌，因为 GABA 在抑郁症患者中水平降低。此外，干酪乳杆菌（L. casei）Shirota 可改善慢性疲劳综合征患者的焦虑症状。

不过，目前关于益生菌对心理影响的研究结果存在差异。一些研究表明，益生菌对心理结果的影响有限；但也有研究发现，益生菌对有情绪症状的患者有一定效果。如在对抑郁症患者的研究中，补充益生菌可显著减轻抑郁症状；在特定人群中，益生菌组合可减轻焦虑症状并具有抗炎作用。

益生菌的安全性

益生菌通常被认为是安全的，世界卫生组织（WHO）和欧洲食品安全局（EFSA）分别将其归类为一般认为安全（GRAS）和有条件安全推定（QPS）。但对于高风险人群，如免疫功能低下、术后恢复、重症、长期住院、老年人和重症婴儿等，益生菌可能带来感染风险。

此外，益生菌菌株的抗生素抗性基因可能水平转移到肠道微生物群中，抗生素抗性可分为固有抗性和获得性抗性，获得性抗性可通过转化、转导和接合等机制从其他细菌获得。目前关于益生菌预防腹部手术后感染的安全性和有效性证据有限且质量不高。

为减轻这些安全问题，可使用后生元或经过热处理、超声处理、紫外线处理的减毒益生菌，无细胞上清液（CFS）也可降低使用活菌的安全风险。但仍需进一步研究，确定最佳的益生菌菌株和治疗方案，以平衡治疗效果和风险。

结论

众多研究表明，益生菌在体外和临床前研究中展现出抗炎和抗癌特性，对 CRC 治疗具有潜在价值。然而，目前临床研究较少，且现有研究在益生菌配方、研究设计、研究人群和饮食等方面存在差异，难以确定特定菌株的安全性和有效性。未来需要更多标准化的临床试验，评估益生菌在预防 CRC 中的安全性和有效性，深入研究其作用机制，为 CRC 治疗提供更可靠的依据。