基于块 LASSO 的多基因评分：解锁全基因组分析新潜能，推动精准医学发展

《BMC Genomics》：Efficient blockLASSO for polygenic scores with applications to all of us and UK Biobank

在多基因评分（PGS）研究中，传统方法存在计算效率低、内存需求大等问题。为解决这些难题，研究人员开展了 “blockLASSO” 方法训练 PGS 的研究。结果表明，该方法在不同生物样本库和祖先群体中，与传统 LASSO 效果相似，但计算效率更高，为探索性研究提供了新途径。

　　在生命科学和健康医学领域，多基因评分（Polygenic Scores，PGS）正逐渐成为理解遗传结构、识别疾病潜在遗传风险以及应用于临床的重要工具。传统的 PGS 构建方法主要有两种：一种是基于单标记回归，结合基因组信息进行加权；另一种则是直接在基因组子集上执行训练算法。然而，这两种方法都存在各自的缺陷。第一种方法依赖全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）结果，在近似基因组水平数据的过程中容易丢失信息；第二种方法虽然直接在基因组数据上训练算法，但需要加载庞大的遗传矩阵，对计算机内存要求极高，计算成本也很高。这些问题限制了 PGS 的广泛应用和深入研究，因此，寻找一种更高效、更实用的 PGS 训练方法迫在眉睫。

为了解决这些问题，来自密歇根州立大学（Michigan State University）和 Genomic Prediction, Inc. 的研究人员 Timothy G. Raben、Louis Lello、Erik Widen 和 Stephen D. H. Hsu 开展了一项关于 “block” LASSO（blockLASSO）方法训练 PGS 的研究。该研究成果发表在《BMC Genomics》杂志上。

研究人员在研究过程中，主要运用了以下关键技术方法：

1. 样本处理与分组：使用来自 All of Us（AoU）和英国生物样本库（UK Biobank，UKB）的数据，通过自我报告、调查数据、ICD9/10 编码诊断和实验室测量确定表型，对样本进行预处理，去除异常值。将样本分为训练集、模型选择集（验证集）和测试集，其中在两个生物样本库中均使用欧洲（EUR）队列进行训练，其他队列用于测试8911。
2. 特征选择：通过 GWAS 对单核苷酸变异（Single Nucleotide Variants，SNVs）进行排序，选择候选 SNVs。针对不同的方法（blockLASSO 和传统 LASSO）和不同的生物样本库，设置不同的筛选条件。例如，在选择特征时使用等位基因频率 > 0.001 的阈值，以避免假阳性关联1213。
3. 模型训练：使用 Scikit-Learn 进行 LASSO 算法训练，在 blockLASSO 中，假设关联结构为块对角矩阵，对每个块独立运行 LASSO 算法，然后重新加权，确定每个块的相对重要性1415。

研究结果如下：

1. blockLASSO 与传统 LASSO 的性能比较：在 AoU、UKB 以及 UKB 缩减训练集（UKB*）中，对 11 种不同表型进行研究。通过比较接受者操作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，AUC）和表型与 PGS 的相关性（corr.），发现 blockLASSO 与传统的（全局）LASSO 在训练 PGS 方面效果大致相同。例如，在 AoU 中，blockLASSO 训练的 1 型糖尿病（T1D）的 PGS 的 AUC 为 0.63±0.02，体重指数（Body Mass Index，BMI）的相关性为 0.21±0.01；传统 LASSO 训练的 T1D 的 AUC 为 0.65±0.03，BMI 的相关性为 0.19±0.03123。
2. 计算效率和内存使用：blockLASSO 在计算效率和内存使用方面表现优异。使用全 UKB 数据训练时，blockLASSO 比传统的全局 LASSO 快得多，使用的内存也少得多。例如，在训练痛风、牛皮癣和 1 型糖尿病等疾病的预测模型时，blockLASSO 平均每个染色体使用 133 个 SNV，仅需 2.63GB 内存，运行时间为 0.924 秒。相比之下，基于 scikit-learn 的传统全局 LASSO 使用 50,000 个 SNV，需要 500 - 700GB 内存，运行时间为 8 - 24 小时456。
3. 特征选择和解释：blockLASSO 和传统 LASSO 使用不同的输入 SNVs，但通过比较它们对 PGS 方差的解释发现，blockLASSO 能够恢复与传统 LASSO 相似的重要区域，且权重相似。这表明即使使用不同的特征选择方法，blockLASSO 仍能获得有意义的 PGS710。

研究结论和讨论部分指出，blockLASSO 为多基因评分的训练提供了一种高效的新方法。它能够在保证预测性能的同时，显著减少计算时间和内存需求，这对于大规模的基因组分析和云计算环境下的研究具有重要意义。随着越来越多的生物样本库采用第三方云计算资源，这种高效的方法能够降低研究成本，使研究人员能够更便捷地开展探索性研究。此外，研究还发现训练和测试多基因预测器在很大程度上与数据集无关，这表明混杂因素对基于 LASSO 的 PGS 影响较小。然而，该方法也存在一些局限性，如对变异的预筛选更为敏感，可能导致过拟合。未来的研究可以进一步探索如何优化 blockLASSO 方法，结合其他筛选规则、功能信息和表型定义的优化，进一步提高 PGS 的性能。同时，尽管 PGS 在临床实践中展现出了巨大的潜力，但仍面临着实际和伦理方面的挑战，需要在后续研究中加以关注和解决。