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皮肤刺激问题突出，研究人员开展基于循环神经网络（RNNs）的定量构效关系（QSAR）模型研究，构建 55 个模型预测皮肤刺激。结果显示 LSTM 结合分子指纹和描述符的模型表现优异，为化学安全性评估提供新方法。
皮肤是人体抵御外界侵害的重要屏障，但在日常生活和工业生产中，皮肤经常会接触到各种化学物质，这些物质可能会对皮肤造成刺激，引发皮肤炎症、过敏等问题，严重影响人们的健康和生活质量。传统的皮肤刺激测试依赖动物实验，不仅成本高、周期长，还面临着动物福利的伦理问题。随着科技的发展，计算机辅助的预测模型成为研究热点，旨在寻找更高效、准确且符合伦理的方法来评估化学物质的皮肤刺激潜力。
在这样的背景下，来自 Khon Kaen University 的研究人员开展了基于 RNNs 的 QSAR 模型研究，以预测化学物质诱导的皮肤刺激。该研究成果发表在《Journal of Cheminformatics》上，为皮肤刺激的预测提供了新的思路和方法，对保障人类健康和推动化学工业的安全发展具有重要意义。
研究人员采用了多种关键技术方法：首先，从多个数据库收集化学物质数据，构建了包含 2488 条记录的数据集，经预处理后分为训练集和测试集。其次，运用多种分子特征编码方式，包括个体分子描述符（如扩展连接性指纹 ECFP、MACCS 键、RDKit 指纹、SMILES - 基标记表示和一系列物理化学描述符）和联合分子描述符（由 ECFP、MACCS 键、RDKit 指纹和物理化学描述符组合而成）。然后，构建了简单 RNN、LSTM、双向 LSTM（BiLSTM）、门控循环单元（GRU）和双向 GRU（BiGRU）等模型，并使用随机森林（RF）和轻梯度提升机（LightGBM）作为基准模型。最后，运用多种评估指标（如准确率、马修斯相关系数 MCC、敏感性、特异性和曲线下面积 AUC）对模型进行评估，通过计算欧几里得距离的 k - 近邻算法确定模型的适用性域（AD），利用排列特征重要性技术评估特征对模型性能的影响。
研究结果如下：
- 化学空间分析：通过对刺激物和非刺激物的物理化学性质分析发现，刺激物的分子量、重原子数和拓扑极性表面积显著低于非刺激物。利用 t - 分布随机邻域嵌入（t - SNE）算法可视化化学分布，结果表明 MACCS、RDKit 和物理化学性质在区分刺激物和非刺激物方面表现更优，而 SMILES 标记表示的区分度较低。
- RNN 模型性能：在测试集上，基于个体指纹的 RNN 模型性能各异，其中 GRU 模型利用 MACCS 键指纹表现出色。而基于联合指纹构建的 30 个模型性能显著提升，LSTM 模型利用 MACCS 键与物理化学描述符组合（MACCS_Phychem）表现最佳，在与 RF 和 LightGBM 模型的对比中，LSTM 模型在整体准确率、MCC 和敏感性方面表现更优。
- AD 分析：对模型的 AD 进行研究，发现 k 值为 4 时模型预测性能最佳，排除 18% 的域外化学物质后，模型的各项性能指标均有显著提升。
- 关键分子结构：通过排列特征重要性分析，确定了影响皮肤刺激预测的关键分子特征，包括分子重量、拓扑极性表面积等物理化学描述符以及特定的 MACCS 键指纹。
- 模型泛化性能：使用外部数据集测试 LSTM 模型的泛化性能，模型表现出较高的准确率、敏感性和特异性，MCC 和 AUC 值也表明模型具有良好的判别能力。与现有模型对比，LSTM 模型在不同测试集上展现出了一定的优势，如在与 StopTox 模型对比时，LSTM 模型的准确率和特异性更高；与 XGBoost 模型对比，LSTM 模型的特异性更突出；与 AttentiveSkin 模型对比，LSTM 模型在平衡准确率和 MCC 方面表现更好。
研究结论和讨论部分指出，皮肤刺激在职业健康和药物研发领域是一个重要问题，该研究构建的 LSTM 模型在预测皮肤刺激方面表现出强大的能力，具有较高的准确率和明确的适用性域。关键特征的确定为进一步研究皮肤刺激的机制提供了基础，也为化学物质的设计和安全性评估提供了有力的工具。然而，该研究也存在一些局限性，如模型训练时间长、分子指纹使用有限以及未进行特征缩放等。未来的研究可以通过整合更多数据集、探索混合模型以及应用 SHAP 分析等方法来进一步提升模型性能和对特征重要性的理解。
总之，该研究为皮肤刺激的预测提供了创新的方法和重要的理论依据，在推动化学安全性评估和保障人类健康方面具有重要的意义，为后续研究开辟了新的方向。
