Wnt-5a 经钙调神经磷酸酶通路改善脓毒症诱导的肾 AQP2 下调：开启肾脏保护新方向

为探究 Wnt-5a 减轻脓毒症诱导的肾水通道蛋白 2（AQP2）下调的机制，研究人员通过体外和体内实验，发现 Wnt-5a 可经钙调神经磷酸酶信号通路减弱脓毒症诱导的 AQP2 下调，为脓毒症肾损伤防治提供新方向。

　　水通道蛋白 2（AQP₂）是肾脏集合管中对血管加压素敏感的水通道，维持着机体的水平衡。脓毒症会降低 AQP₂和血管加压素受体 2（V2R）的水平，进而引发急性肾损伤。在携带 V2R 突变的遗传性肾性尿崩症小鼠模型中，作为卷曲蛋白受体（Fzds）配体的 Wnt-5a，可通过钙 / 钙调蛋白 / 钙调神经磷酸酶信号传导，增强 AQP₂的表达和转运。然而，Wnt-5a 减轻脓毒症诱导的 AQP₂抑制的具体机制尚不清楚。

研究采用了体外和体内实验方法。在体外，将脂多糖（LPS）应用于小鼠髓质内集合管 3（mIMCD3）细胞，以此研究 AQP₂的转运情况，随后检测磷酸化 AQP₂、顶端 AQP₂的表达，以及钙调神经磷酸酶的活性和其上游调节因子（内源性 Wnt-5a、Fzds 和细胞内钙强度）。在体内，使用盲肠结扎穿孔（CLP）小鼠，评估 AQP₂水平和尿渗透压，以此作为尿液浓缩功能的指标。

结果显示，在 mIMCD3 细胞中，应用 LPS 会使 V2R 表达降低，AQP₂在血管加压素作用下不可逆地减少，同时 Fzds 周转加快，Wnt-5a 刺激的细胞内钙增加，从而增强了钙调神经磷酸酶信号传导。在已暴露于 LPS 的 mIMCD3 细胞中再应用 Wnt-5a，可防止 AQP₂减少。此外，Wnt-5a 能使丝氨酸 269（Ser269-pAQP₂）位点磷酸化的 AQP₂增加，丝氨酸 261（Ser261-pAQP₂）位点磷酸化的 AQP₂减少，但对丝氨酸 256（Ser256-pAQP₂）位点无影响。这些作用可被钙调神经磷酸酶抑制剂环孢菌素 A 逆转。在 CLP 小鼠中，注射 Wnt-5a 会使肾脏 AQP₂和尿渗透压升高。

综上所述，Wnt-5a 可通过钙调神经磷酸酶信号通路减弱脓毒症诱导的 AQP₂下调。