综述：解析小胶质细胞免疫代谢：阿尔茨海默病研究的新前沿

《Molecular Neurodegeneration》：Decoding microglial immunometabolism: a new frontier in Alzheimer's disease research

这篇发表在《Molecular Neurodegeneration 》的综述聚焦阿尔茨海默病（AD），深入探讨小胶质细胞免疫代谢。研究发现 AD 中神经炎症与代谢失调相互作用，小胶质细胞代谢重编程受关键基因调控。靶向相关代谢通路有望为 AD 治疗提供新策略，极具科研与临床价值。

　　

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种多因素、多基因的复杂疾病，由多种遗传和环境因素相互作用引发。其临床症状具有异质性，患者表现出多样化的症状，这给治疗策略的制定带来了极大挑战。而且，AD 与代谢综合征密切相关，代谢综合征包含高血压、高血脂、肥胖以及 2 型糖尿病（T2DM）等疾病。在这样的复杂背景下，单一疗法（如针对 Aβ 的抗体治疗）的效果有限，因此组合治疗策略的需求日益迫切。

全基因组关联研究（GWAS）发现，众多与晚发性阿尔茨海默病（LOAD）相关的遗传风险因素中，很大一部分都与小胶质细胞的功能有关，这充分说明了小胶质细胞在 AD 病理过程中的核心地位。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，在先天免疫反应中发挥着至关重要的作用，能够迅速识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）并做出反应。在 AD 的发展过程中，小胶质细胞清除 Aβ 和调节神经炎症的能力对病情进展有着关键影响，因此调节神经炎症通路成为了治疗 AD 的一个有前景的方向。

值得注意的是，小胶质细胞的功能与代谢过程紧密相连。小胶质细胞的可塑性，即其在功能和表型上适应环境刺激的能力，受到代谢灵活性的严格调控。这种代谢适应性使得小胶质细胞能够在不同的生理和病理条件下，高效利用葡萄糖、氨基酸和脂质来维持高能量需求的过程，比如产生促炎细胞因子和进行吞噬作用。在众多风险基因中，TREM2 和 APOE 脱颖而出，它们是多种代谢途径（包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢）的关键调节因子，通过影响小胶质细胞的能量平衡、免疫反应和吞噬活性，与 AD 的病理过程产生了复杂的关联。此外，近期的多组学研究表明，在 AD 等神经退行性疾病中，特定的小胶质细胞表型与特定的代谢途径紧密相关，这为靶向这些代谢途径提供了新的治疗机会。

小胶质细胞的能量底物与代谢

葡萄糖代谢

葡萄糖是中枢神经系统（CNS）细胞（包括小胶质细胞）的主要能量来源。小胶质细胞执行监视和吞噬等关键功能时需要消耗大量能量，这些能量主要由 ATP 提供，而 ATP 则通过多种代谢过程产生。糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）是为小胶质细胞供能的两个主要代谢途径。通常情况下，处于稳态的小胶质细胞主要依赖 OXPHOS 产生 ATP，而在炎症状态下，小胶质细胞会通过代谢重编程转变为糖酵解，以满足其快速的能量需求。这种转变有助于小胶质细胞快速响应危险信号，在 AD 等疾病中具有重要意义。

然而，研究发现小胶质细胞在 AD 相关条件下，其代谢可在糖酵解和 OXPHOS 之间快速切换。例如，Aβ 能够诱导原代小鼠小胶质细胞的代谢重编程，使其 ATP 产生途径从 OXPHOS 转变为糖酵解，这一转变对于吞噬作用和促炎细胞因子的产生等能量密集型过程至关重要。但如果小胶质细胞持续暴露于 Aβ 中，可能会进入一种耐受状态，此时其能量代谢（包括 OXPHOS 和糖酵解）会显著降低，对外界刺激的反应性也会减弱。这种免疫耐受状态可能会导致 Aβ 的积累，进而推动 AD 的病理进展。

多项研究在不同的 AD 小鼠模型中都观察到了小胶质细胞葡萄糖代谢的改变。例如，APP - PS1 和 3xTg AD 小鼠表现出糖酵解增加和糖酵解酶上调的现象，不过这些效应会随着年龄的增长而减弱。5×FAD 小鼠的小胶质细胞中，游离 NAD (P) H 水平升高，这表明其糖酵解活性增强。此外，小胶质细胞还可以利用乳酸和丙酮酸作为替代能源。在炎症刺激下，小胶质细胞会从 OXPHOS 转变为糖酵解，导致乳酸产生增加。虽然乳酸在一定程度上可能具有抗炎作用，但也有研究表明，它会损害小胶质细胞的吞噬活性，影响其对 Aβ 聚集体的清除能力。在 5xFAD 小鼠中，小胶质细胞围绕 Aβ 斑块呈现出持续的糖酵解状态，这是因为乳酸诱导的组蛋白乳酸化增强了糖酵解相关基因的表达，形成了一个正反馈循环，加剧了神经炎症，加速了 AD 的进展。有意思的是，抑制 5XFAD 小鼠小胶质细胞中的关键糖酵解酶 PKM2，能够减少淀粉样斑块的形成，改善认知功能。

小胶质细胞通过多种葡萄糖转运体（GLUTs）摄取葡萄糖，在正常生理条件下，GLUT3 是主要的转运体。而在炎症环境中，GLUT1 的表达会上调，以促进葡萄糖的摄取，增强糖酵解，满足免疫激活时增加的能量需求。在 AD 患者和 AD 小鼠模型中，大脑中的葡萄糖代谢显著下降，并且与认知障碍密切相关。研究发现，AD 患者和小鼠模型的大脑中 GLUT1 水平降低，这与淀粉样病理的恶化和认知功能的下降有关。不过，目前还不清楚这种 GLUT1 表达下降在多大程度上是由小胶质细胞引起的。近期的研究结合 FDG - PET 和 scRNA - seq 技术，揭示了 5XFAD 小鼠海马体中小胶质细胞的葡萄糖摄取增加与代谢重编程之间的紧密联系。scRNA - seq 分析还发现了具有独特葡萄糖代谢特征的小胶质细胞亚群，随着 AD 病理的进展，这些亚群变得更加普遍。此外，研究还表明，小胶质细胞的葡萄糖摄取高于神经元和星形胶质细胞，并且小胶质细胞的激活与葡萄糖摄取之间存在正相关关系。

糖原作为细胞的能量储备和生物合成前体，在小胶质细胞中的作用一直未得到充分研究。不过，近期的技术进步让人们对小胶质细胞的糖原代谢有了新的认识。研究发现，前列腺素 E2（PGE2） - EP2 信号通路的激活会促进老年小胶质细胞中的糖原合成，导致葡萄糖被储存起来，减少了糖酵解和线粒体呼吸的代谢通量。抑制该通路则能够减少糖原积累，增强糖酵解，恢复老年小鼠的空间记忆和炎症反应。在 APP - PS1 小鼠的海马体中，靠近 Aβ 斑块和营养不良性神经突的地方，存在富含糖原的暗小胶质细胞（DM），这表明在 Aβ 斑块诱导的应激下，小胶质细胞可能发生了向糖酵解的代谢转变。但在病理条件下，糖原积累也可能反映出葡萄糖代谢受损，这可能会影响小胶质细胞对 Aβ 等应激源的反应，进而影响 AD 的进展。

目前对 AD 中小胶质细胞葡萄糖代谢的研究还存在一些局限性，例如现有的 scRNA - seq 数据通常来自少量小鼠和特定脑区，难以全面了解整个大脑中的葡萄糖代谢情况。未来的研究需要纳入更广泛的数据集，考虑小胶质细胞的空间异质性及其与淀粉样斑块的接近程度，以便更精确地描述 AD 中小胶质细胞的葡萄糖代谢特征，深入了解代谢改变对疾病进展的影响。

脂质代谢

脂质是影响小胶质细胞激活的另一个重要能量来源，在调节大脑的膜结构和细胞信号传导方面发挥着关键作用。小胶质细胞通过各种受体监测大脑微环境，其中脂质筏（富含鞘脂和胆固醇的微结构域）在受体运输和信号级联反应中起着重要作用。细胞内的脂质，包括线粒体中的脂质和信号分子，也能够通过影响代谢途径来调节免疫反应。随着 scRNA - seq 研究的快速发展，人们发现了多种小胶质细胞表型，这些研究还揭示了脂质和脂蛋白代谢相关基因表达的变化与不同小胶质细胞表型之间的关联。此外，越来越多的遗传和生物学证据表明，脂质代谢在 AD 中起着重要作用。早在一个多世纪前，Alois Alzheimer 就描述了 AD 大脑中的 “脂质颗粒”，而 GWAS 研究也确定了多个与脂质相关的基因（如 APOE、APOJ 和 ABCA7）是 AD 的重要风险因素。近期的单细胞转录组分析进一步明确了具有疾病特异性状态的小胶质细胞的转录特征。

例如，Keren - Shaul 等人在 AD 小鼠模型中发现了一种独特的小胶质细胞群体，称为疾病相关小胶质细胞（DAM），其上调的关键基因（如 APOE、TREM2、LPL 和 CST7）参与脂质代谢和吞噬作用。这表明在 AD 的后期阶段，小胶质细胞可能会将脂质代谢作为清除 Aβ 的主要能量来源。不过，小鼠模型中的 DAM 研究结果可能无法完全反映人类 AD 中小胶质细胞状态的复杂性。Sun 等人通过 snRNA - seq 分析发现，人类 AD 大脑中的小胶质细胞转录状态比 AD 小鼠模型中的 DAM 特征更加多样化，这些小胶质细胞亚状态在功能上存在差异，有的与胆固醇和脂质稳态相关，并且与淀粉样斑块、tau 缠结、Braak 分期和认知能力下降密切相关。此外，研究还发现，在疾病进展过程中，小胶质细胞的炎症反应先于脂质调节出现。

Marschallinger 等人在衰老大脑中发现了一种新的小胶质细胞亚群 —— 脂质滴积累小胶质细胞（LDAM），这种细胞存在吞噬功能缺陷、过量活性氧（ROS）产生和促炎细胞因子分泌增加的问题。LDAM 具有独特的转录组特征，与之前描述的衰老和神经退行性疾病中的小胶质细胞状态（如 DAM 和神经退行性小胶质细胞 MGnD）不同。在 5XFAD 小鼠和人 - 鼠嵌合 AD 模型中都发现了 LDAM，并且在 AD 患者的海马组织中也观察到了类似的细胞，这表明 LDAM 可能在 AD 和其他神经退行性疾病的进展中发挥重要作用。

脂质代谢包括脂质摄取、脂解、脂肪酸 β 氧化（FAO）、脂肪生成和脂肪酸合成等过程，为小胶质细胞的激活提供必要的能量。小胶质细胞表达许多与脂质代谢相关的基因，其中 FAO 对其代谢功能至关重要。在能量紧张的环境中，脂肪酸作为重要的替代能源，使小胶质细胞能够维持其在中枢神经系统中的基本功能。FAO 的变化会影响小胶质细胞的能量产生和表型，进而影响其对 AD 病理的反应。

脂蛋白脂肪酶（LPL）是 DAM 相关基因，也是 AD 的风险因素之一，在小胶质细胞的脂质代谢中起着关键作用，能够调节脂质滴的积累和 FAO。小胶质细胞中 LPL 的缺失会导致促炎脂质谱增加、脂质摄取受损和 FAO 减少，进而促进神经炎症和小胶质细胞功能障碍。在 AD 中，LPL 功能受损会破坏脂质稳态，促进神经原纤维缠结和淀粉样斑块的形成。不过，在 Aβ 暴露的情况下，小胶质细胞会上调 LPL 的表达，增强对 Aβ 的吞噬作用。此外，在 AD 小鼠模型中，抑制己糖激酶 2（HK2）能够增加 LPL 的表达，调节脂质代谢，减少淀粉样蛋白负荷，改善认知功能。

ABCA7 是另一个与 AD 风险相关的基因，参与脂质运输，对维持磷脂和胆固醇的稳态至关重要。遗传研究表明，ABCA7 功能缺失变异与 AD 风险增加有关，但具体机制尚不完全清楚。近期的研究发现，ABCA7 在脂质代谢和神经炎症的相互作用中发挥作用。ABCA7 缺陷的小胶质细胞对 Aβ 的吞噬清除能力降低，与 ABCA7 缺陷小鼠大脑中 Aβ 积累增加的现象一致。此外，ABCA7 的罕见变异 p.A696S 会导致 5xFAD 小鼠的淀粉样负担加重、斑块相关的神经突营养不良，同时还会改变大脑的脂质谱。

在 AD 患者和小鼠模型中，小胶质细胞在接触 Aβ 后会积累脂质滴（LDs），尤其是在淀粉样斑块附近，这种脂质积累会损害小胶质细胞对 Aβ 的清除能力。脂质组学分析显示，在接触 Aβ 的小胶质细胞中，游离脂肪酸（FFAs）显著减少，三酰甘油（TAGs）增加，这是 LD 形成的关键代谢转变，由 DGAT2 介导。抑制 DGAT2 能够改善小胶质细胞对 Aβ 的摄取，为减少 AD 中的淀粉样蛋白负担提供了一种潜在的治疗策略。Shippy 等人对 AD 和神经炎症条件下小胶质细胞的脂质代谢相关基因表达变化进行了综合分析，发现了许多差异表达基因，并确定了与这些基因相关的生物学过程和分子功能。此外，减少小胶质细胞中的 LD 积累能够恢复 Aβ 的吞噬作用，减少淀粉样斑块的沉积，这进一步证明了靶向小胶质细胞脂质代谢在 AD 治疗中的潜力。

近期的研究还揭示了一些将小胶质细胞脂质代谢与 AD 病理联系起来的分子机制，发现了一些关键的信号通路。例如，综合应激反应（ISR）和 REV - ERBα 信号通路在调节小胶质细胞脂质代谢和功能方面发挥着重要作用。ISR 激活会促进小胶质细胞分泌有毒脂质，损害神经元的存活，加剧突触损失和 tau 病理。REV - ERBα 在调节外周脂质代谢的同时，也在中枢神经系统中调节小胶质细胞的脂质代谢和炎症反应。在 tauopathy 模型中，小胶质细胞中 REV - ERBα 的缺失会导致脂质滴过度积累、tau 清除受损和神经炎症加剧，并且这种效应在雄性小鼠中更为明显。

此外，越来越多的证据表明，致病性 tau 会直接破坏脂质代谢，进一步加剧神经退行性变。在转基因大鼠模型和 PS19 小鼠模型中，研究人员发现 tau 积累会破坏脂质代谢途径，导致线粒体功能障碍、脂质滴积累增加，进而影响小胶质细胞的功能，形成一个恶性循环，加剧淀粉样蛋白和 tau 病理。tau 还会改变细胞细胞膜的流动性和脂质秩序，影响受体表达和信号传导，进一步破坏小胶质细胞的功能。Li 等人的研究发现，tauopathy 神经元会释放过多的不饱和脂质，被附近的小胶质细胞摄取，导致这些细胞中 LD 积累显著增加，并且 LD 积累与 tau 病理的恶化以及海马神经元的损失相关。

氨基酸代谢

小胶质细胞在能量获取方面具有显著的代谢灵活性，当葡萄糖供应有限时，它们能够有效地利用氨基酸作为替代燃料。氨基酸不仅参与蛋白质合成，还可以通过各种途径分解产生 ATP，为细胞提供能量。例如，在低血糖条件下，谷氨酰胺是小胶质细胞的重要生物能底物。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下转化为谷氨酸，然后在谷氨酸脱氢酶的作用下进一步转化为 α - 酮戊二酸，进入三羧酸（TCA）循环，为线粒体代谢提供能量。然而，在小胶质细胞炎症激活过程中，谷氨酰胺代谢的失衡可能会导致不良后果。研究发现，谷氨酰胺酶（GLS），尤其是其同工酶谷氨酰胺酶 C（GAC），在激活的小胶质细胞和早期 AD 小鼠脑组织中异常升高，GAC 的上调会增强小胶质细胞中促外泌体的释放，可能会加剧 AD 中的神经炎症。因此，谷氨酰胺利用的失调可能会导致慢性神经炎症和小胶质细胞功能障碍，参与 AD 的发病机制。

APOE4 等位基因是晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的最大遗传风险因素。与表达 APOE2 或 APOE3 的小胶质细胞相比，表达 APOE4 的小胶质细胞表现出过度的免疫反应和清除 Aβ 能力的下降。研究发现，APOE4 敲入小鼠海马体中的小胶质细胞中，GLS 活性显著增加。长期给予谷氨酰胺酶拮抗剂 JHU - 083 能够改善 APOE4 敲入小鼠的认知能力，降低 GLS 活性。这些研究表明，虽然谷氨酰胺是小胶质细胞的重要代谢底物，但在促炎反应中，其过量供应或代谢改变可能会导致神经炎症和神经毒性。

除了谷氨酰胺，色氨酸和精氨酸等氨基酸在小胶质细胞的代谢和免疫反应中也起着重要作用。色氨酸是神经活性化合物的前体，对小胶质细胞的功能有重要影响，其代谢产物可能具有神经毒性或神经保护作用。大部分色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢，该途径的改变与多种人类疾病（包括精神疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和 AD）有关。在 AD 大脑中，犬尿氨酸途径的限速酶吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）上调，促进色氨酸转化为喹啉酸（QA）。在接触 Aβ 的小胶质细胞中，该途径尤为活跃，导致 QA 产生增加。升高的 IDO 水平与神经原纤维缠结和 Aβ 斑块相关，表明色氨酸代谢在 AD 病理中可能发挥作用。此外，QA 作为色氨酸降解的关键代谢产物，在多种炎症性脑部疾病（包括 AD）中具有神经毒性。在神经炎症过程中，小胶质细胞的激活会促进犬尿氨酸代谢向增加 QA 产生的方向转变，QA 作为 NMDA 受体激动剂，会诱导神经毒性，并且研究表明 QA 处理会诱导神经元中的 tau 磷酸化。

精氨酸通过两条相互竞争的途径代谢：一条是通过一氧化氮合酶（iNOS）生成一氧化氮（NO）和瓜氨酸，另一条是通过精氨酸酶生成尿素和鸟氨酸。iNOS 是促炎 M1 小胶质细胞表型的标志物，而精氨酸酶 - 1 与抗炎 M2 表型相关。NO 由 iNOS 合成，能够抑制线粒体电子传递链的复合物 IV，破坏线粒体功能，使小胶质细胞代谢向糖酵解转变。在 Aβ 暴露的小胶质细胞中，iNOS 上调，产生的 NO 具有神经毒性，并且会诱导神经元中的 tau 磷酸化，这表明通过 iNOS 介导的精氨酸代谢产生的 NO 会促进 AD 的进展。相反，M2 小胶质细胞表达精氨酸酶 -<