探秘肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗病理反应：免疫细胞龛的空间关系与相互作用

《Journal of Translational Medicine》：Spatial relationships and interactions of immune cell niches are linked to the pathologic response of muscle-invasive bladder cancer to neoadjuvant therapy

　　

在癌症的世界里，膀胱癌就像一个 “狡猾” 的敌人，威胁着人们的健康。全球范围内，膀胱癌是第九大常见癌症，而肌层浸润性膀胱癌（MIBC）更是其中棘手的类型。新辅助化疗能提高 MIBC 患者的生存率，可只有约 30% 的患者在根治性手术后能达到病理完全缓解（pCR）。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药新辅助治疗的 pCR 率为 30 - 40%，联合化疗虽将 pCR 率提升至 40 - 50%，但肿瘤微环境（TME）内的相互作用机制却一直是个谜。同时，以往研究技术存在局限性，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）会丢失空间信息，原位杂交技术又受可分析靶基因数量限制。为了解开这些谜团，中国医学科学院肿瘤医院等机构的研究人员开展了深入研究。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，对推动 MIBC 的治疗具有重要意义。

研究人员采用了空间转录组测序（ST）、免疫组化（IHC）以及构建小鼠模型等技术。研究样本来自中国医学科学院肿瘤医院 8 位 MIBC 患者，这些患者参与了注册临床试验（ChiCTR2000032359），接受卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂的新辅助治疗。

研究结果如下：

• TLS 在完全缓解患者中富集：通过对患者治疗前组织切片进行 IHC 分析发现，完全缓解（CR）组 T/B 细胞聚集结构密度更高，有大量共分布的高内皮微静脉（HEVs），TLS 结构明显多于非 CR 组。这表明 TLS 在 CR 患者肿瘤组织中大量存在，可能与治疗反应良好有关。

• MIBC 微环境中细胞类型龛的空间异质性：运用 Visium ST 技术对 3 位患者治疗前后的石蜡包埋（FFPE）切片进行测序，获得 6 个空间表达图谱。经分析，确定了 8 种不同的细胞类型龛（CTN），包括 T/B 细胞、髓样细胞等。肿瘤纯度信号在特定龛中高度富集，且 CR 组和非 CR 组的 CTN 存在差异，这揭示了 TME 的空间异质性，有助于理解不同患者对治疗的不同反应。

• CR 组患者淋巴细胞浸润和激活增加：对比 CR 和非 CR 患者治疗前组织中 CTN 的丰度，发现免疫相关 CTN 在 CR 患者组织中显著富集。进一步分析发现，CR 组 B 细胞相关基因表达更高，且 B 细胞激活相关基因表达增加，T 细胞呈现不同的功能极化状态，CR 组中干细胞样 CD8⁺ T 细胞浸润更多，血管相关基因表达也显示出 CR 组血管更成熟，这表明高淋巴细胞浸润、B 细胞激活和促免疫型 T 细胞富集是预测新辅助治疗反应的重要指标。

• CR 患者中观察到 TLS：CR 组肿瘤浸润 B 细胞显著增多，TLS 相关基因表达升高。通过分析确定了 TLS 区域，发现 T 和 B 细胞在 TLS 区域共定位，且 TLS 区域内细胞具有更强的抗肿瘤信号。同时，鉴定出 CCL19/CCL21 - CCR7 轴在 TLS 形成中起重要作用，小鼠实验表明给予重组 Ccl19/Ccl21 可促进肿瘤内 TLS 形成，增强 PD - 1 抑制的治疗效果，这为 MIBC 治疗提供了新的潜在靶点。

• TLS 形成过程：对 CR 患者组织中免疫 / TB CTN 分析发现，TLS 形成过程存在两种细胞分布模式。通过伪时间分析揭示了 TLS 形成的轨迹和相关分子变化，TLS 形成需要趋化因子介导的细胞招募和细胞间相互作用，以及免疫支持性 TME，还发现了新的 TLS 相关基因，这些基因与免疫细胞浸润相关，有助于深入理解 TLS 形成机制。

• MIBC 患者肿瘤存在内在异质性：分析治疗前后上皮龛发现，CR 患者肿瘤纯度在治疗后显著降低。不同反应组患者肿瘤区域存在分子亚型差异，CR 组呈现出管腔乳头状（LumP）和基底 / 鳞状（Ba/Sq）混合表型，这说明肿瘤的内在异质性会影响治疗效果，提示在设计精准治疗方案时需考虑肿瘤异质性。

研究结论和讨论部分指出，CR 患者对新辅助治疗反应良好与淋巴细胞浸润和 TLS 形成有关，CCL19/CCL21 - CCR7 轴是 TLS 形成的关键，可作为治疗靶点。肿瘤的内在异质性也会影响免疫治疗效果。不过，研究存在样本量有限和 ST 技术局限性等问题。尽管如此，该研究为 MIBC 治疗提供了新的方向，未来可进一步探索如何将这些发现转化为临床应用，例如研究如何有效递送 CCL19/CCL21 等，有望改善 MIBC 患者的治疗效果。