Circ-ITCH通过IGF2BP2介导的m6A修饰稳定BRCA1 mRNA促进废用性骨质疏松中HOXC10的泛素化降解以增强成骨分化

《Journal of Translational Medicine》：Circ-ITCH promotes the ubiquitination degradation of HOXC10 to facilitate osteogenic differentiation in disuse osteoporosis through stabilizing BRCA1 mRNA via IGF2BP2-mediated m6A modification

废用性骨质疏松（DOP）因机械负荷不足导致骨形成受阻，现有疗法难以满足临床需求。中南大学湘雅医院团队发现circ-ITCH通过招募m6A阅读蛋白IGF2BP2稳定BRCA1 mRNA，促进HOXC10泛素化降解，从而逆转微重力环境下骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的成骨分化抑制。该研究发表于《Journal of Translational Medicine》，为DOP提供了新的治疗靶点和表观遗传调控机制。

　　

骨骼作为人体动态重塑的器官，其健康状态高度依赖机械负荷刺激。然而在瘫痪患者、长期卧床者或宇航员等特殊人群中，机械负荷的缺失会导致废用性骨质疏松（disuse osteoporosis, DOP）——这种以骨密度降低和骨折风险增高为特征的疾病，目前尚缺乏有效治疗手段。传统观点认为机械负荷通过促进骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的成骨分化维持骨稳态，但如何在不依赖机械刺激的情况下激活这一过程，成为临床亟待解决的难题。

中南大学湘雅医院Chenggong Wang团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次揭示了环状RNA circ-ITCH通过表观遗传调控网络逆转DOP中成骨分化障碍的创新机制。研究人员通过尾悬吊大鼠模型和微重力模拟细胞实验，结合m⁶A甲基化修饰分析和泛素化降解研究，发现circ-ITCH/IGF2BP2/BRCA1/HOXC10轴在DOP发病中的核心作用。

研究采用尾悬吊大鼠模型和2D回转器模拟微重力的BM-MSCs构建体内外DOP模型，通过micro-CT、组织染色评估骨微结构，利用Co-IP、RIP、RNA pull-down等技术解析分子互作网络，并结合mRNA稳定性实验和泛素化检测阐明调控机制。

研究结果显示，circ-ITCH在DOP大鼠和微重力处理的BM-MSCs中显著下调。过表达circ-ITCH可显著改善大鼠骨密度（BMD）、骨小梁数量（Tb.N）和厚度（Tb.Th），并降低骨小梁分离度（Tb.Sp）。在细胞层面，circ-ITCH通过增强IGF2BP2与BRCA1 mRNA的结合，维持其m⁶A修饰稳定性，进而促进HOXC10的泛素化降解。机制上，BRCA1作为E3泛素连接酶直接作用于HOXC10，而circ-ITCH通过"分子支架"作用招募IGF2BP2形成调控复合物。当使用shRNA敲低IGF2BP2时，circ-ITCH对BRCA1 mRNA的稳定作用被显著削弱，导致成骨标志物ALP、OPN和OCN表达下降。

该研究创新性地揭示了机械负荷缺失条件下circ-ITCH的表观遗传调控网络：circ-ITCH→IGF2BP2→BRCA1 mRNA m⁶A修饰→HOXC10泛素化→成骨分化。这不仅为理解DOP的分子机制提供了新视角，更提出了通过靶向circ-ITCH替代机械负荷的治疗新策略。研究首次将m⁶A修饰与DOP相关联，并阐明了HOXC10在骨质疏松中的蛋白降解途径，为开发小分子调节剂和RNA疗法奠定了理论基础。未来针对该通路的药物研发，或将为瘫痪、长期卧床等无法接受机械治疗的患者带来曙光。