Akkermansia 单菌定植以菌株特异性方式调节小胶质细胞和星形胶质细胞：肠道菌群与中枢神经系统的新关联

《Journal of Neuroinflammation》：Akkermansia mono-colonization modulates microglia and astrocytes in a strain specific manner

为探究肠道菌群对中枢神经系统（CNS）中胶质细胞的影响，哈佛医学院研究人员以无菌小鼠为对象，开展 Akkermansia 单菌定植研究。结果发现，该菌可调节小胶质细胞和星形胶质细胞基因表达，且存在菌株特异性，这为神经疾病治疗提供了新方向。

　　

在人体的 “小宇宙”—— 肠道中，居住着数不清的微生物，它们看似渺小，却与人体健康息息相关，尤其是和中枢神经系统（CNS）之间有着千丝万缕的联系。小胶质细胞和星形胶质细胞作为 CNS 中的主要神经胶质细胞，其功能受多种因素影响。虽然已有研究表明肠道菌群能调节 CNS 胶质细胞，但具体是哪种细菌在发挥作用，却一直是个未解之谜。这就好比在一个复杂的机器中，知道有某个零件影响着整体运转，却不知道具体是哪一个。

此外，在多发性硬化症（MS）研究领域，Akkermansia 的角色一直很神秘。它在 MS 患者体内数量增多，可它对疾病究竟是有益还是有害呢？在不同的研究中，它有时像个 “守护者”，减轻疾病症状；有时又似乎 “站错了队”，加剧病情。而且，Akkermansia 有不同的菌株，它们的功能也不尽相同，这让情况变得更加复杂。所以，为了搞清楚这些问题，来自哈佛医学院（Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School）的研究人员开展了一项意义重大的研究。

研究人员将目光聚焦在 Akkermansia 上，他们用无菌（GF）小鼠作为研究对象。这些无菌小鼠就像是 “一张白纸”，没有自身的肠道菌群干扰。研究人员分别用 Akkermansia muciniphila 的标准菌株（Am^T）、从 MS 患者体内分离出的新型菌株 BWH-H3（Am-H3），以及从健康对照者体内分离出的 Bacteroides cellulosilyticus 菌株 BWH-E5（Bc）对无菌小鼠进行单菌定植。之后，通过 RNA 测序技术，深入探究这些细菌对小胶质细胞和星形胶质细胞基因表达的影响。

在研究过程中，研究人员用到了多种关键技术方法。首先是单菌定植技术，将特定细菌接种到无菌小鼠体内；接着利用 RNA 测序，分析细胞基因表达变化；还通过气相色谱 - 质谱法对肠道短链脂肪酸（SCFAs）进行定量；运用流式细胞术检测脾细胞的免疫表型；采用凝集素标记法分析杯状细胞。通过这些技术，全面深入地探究了相关机制。

研究结果显示，Akkermansia 单菌定植确实会对小胶质细胞基因表达产生影响。对比不同处理组，发现 Am^T处理的小鼠，其小胶质细胞中部分基因如 Ndufaf7、Mmgt2 和 Lpar6 表达下调；Am-H3 单菌定植的小鼠，有 18 个基因下调，14 个基因上调。而且，不同菌株处理的小鼠小胶质细胞，其基因表达存在差异，如 Am-H3 与 Bc 处理组相比，有 8 个基因下调，4 个基因上调。经通路分析表明，单菌定植会改变细胞免疫、细胞外基质组织和神经系统信号传导等相关通路。

对于星形胶质细胞，Am 和 Am-H3 处理的小鼠与对照组相比，基因表达谱也发生了改变。Am 处理组中，Tmpo、Ppp1r7 等基因上调，Sec24a、Gpt 等基因下调；Am-H3 处理组有 10 个基因下调，21 个基因上调，其中包括 Top2a 和 Ermn。在与 Bc 的对比中，Am-H3 处理的小鼠星形胶质细胞有 14 个基因下调，60 个基因上调。通路分析发现，不同单菌定植组在细胞免疫反应、髓鞘形成相关信号传导和神经系统信号传导等通路存在差异。

研究还发现，Am 和 Am-H3 单菌定植会影响 T 细胞。与对照组相比，Am 和 Am-H3 单菌定植的小鼠总 CD3⁺T 细胞增多，Am-H3 单菌定植的小鼠 γδ-TCR T 细胞显著增加，且 Am-H3 和 Bc 单菌定植的小鼠 CD4⁺T 细胞产生的 IFNγ 增多。

在肠道微生物代谢产物方面，研究人员发现不同细菌产生的 SCFAs 不同。Bc 单菌定植的小鼠盲肠中乙酸盐、丙酸盐和异戊酸盐增加；Am 和 Am-H3 主要产生丙酸盐。同时，研究人员检测了肠道黏液屏障和上皮完整性，发现各单菌定植组小鼠结肠杯状细胞的数量和大小相似。

综合研究结果和讨论，该研究意义重大。它首次揭示了 Akkermansia 单菌定植对小胶质细胞和星形胶质细胞基因表达的影响，并且这种影响具有菌株特异性。这一发现为理解肠道菌群与中枢神经系统的关系提供了新的视角，可能为开发基于微生物组的神经系统疾病治疗方法奠定基础。不过，研究也存在一定局限性，比如在无菌小鼠中进行单菌定植的研究可能无法完全反映真实生理状态，后续还需要进一步研究多菌种和多菌株定植对微胶质细胞和星形胶质细胞的影响，从基因和蛋白质水平深入探究其机制，从而为神经系统疾病的治疗带来新的突破。