综述：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与癌症风险：通过机制理解和临床证据推进精准医学

《Biomarker Research》：Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and cancer risk: advancing precision medicine through mechanistic understanding and clinical evidence

这篇综述系统梳理了GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）与各类癌症风险的复杂关联，揭示了其通过代谢调控（如改善胰岛素敏感性）、直接抗肿瘤作用（抑制PI3K/Akt/mTOR通路）、免疫调节（增强NK细胞活性）等多重机制影响肿瘤发生发展的科学依据。文章对比了不同降糖药物的致癌风险差异，强调GLP-1RAs在肝癌、前列腺癌中的保护潜力，同时警示甲状腺癌风险需个体化评估。作者团队提出建立精准医疗决策平台的未来方向，为糖尿病合并肿瘤患者的临床决策提供了重要参考。

　　

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为2型糖尿病（T2DM）的一线治疗药物，其与癌症风险的关联已成为临床研究的焦点。最新证据显示，这类药物对不同类型的肿瘤表现出显著异质性效应，其作用机制涉及复杂的生物学网络调控。

差异性肿瘤风险图谱
临床数据表明GLP-1RAs对整体癌症风险呈中性影响，但在特定肿瘤中展现出截然不同的作用模式。甲状腺癌风险存在争议，部分观察性研究报道长期使用（1-3年）可能增加风险，而随机对照试验（RCT）显示无显著关联。胰腺癌领域同样存在矛盾结论，尽管药理研究提示GLP-1R激活可能促进导管增生，但多数meta分析未发现明确致癌证据。

值得注意的是，GLP-1RAs在肝癌和前列腺癌中表现出显著保护效应。动物实验证实，利拉鲁肽可通过抑制PI3K/Akt通路减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝癌进展。在前列腺癌模型中，艾塞那肽（Ex-4）通过cAMP-PKA依赖性途径诱导肿瘤细胞凋亡，使临床患者死亡率降低达37%。

分子作用机制解码
GLP-1RAs通过多维度机制调控肿瘤生物学行为：

1. ?代谢重编程：改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗，下调胰岛素样生长因子（IGF-1）信号传导，消除促肿瘤微环境。
2. ?直接抗肿瘤作用：激活GLP-1受体（GLP-1R）后，通过cAMP-PKA-AMPK级联反应抑制mTOR信号，导致细胞周期阻滞（p27介导的G1/S期阻滞）。在乳腺癌细胞中，该途径可降低cyclin D1表达达60%。
3. ?免疫微环境调控：增强自然杀伤（NK）细胞毒性，通过抑制IL-6/STAT3通路改善肥胖相关的免疫抑制状态。动物研究显示，GLP-1RAs可使肿瘤浸润CD8⁺T细胞增加2.3倍。

临床决策影响因素
患者特征显著影响GLP-1RAs的肿瘤调节效果：

• 种族差异：黑人/白人群体中肺癌风险降低更显著
• 合并疾病：心血管疾病患者前列腺癌获益更明显
• 治疗方案：100nM高浓度利拉鲁肽可能通过NOX4/ROS/VEGF通路促进乳腺癌进展，凸显剂量依赖性效应

横向药物比较
与其他降糖药相比，GLP-1RAs展现出独特优势：

• 相较于二甲双胍：在肝癌预防方面效果相当（HR=0.62）
• 对比SGLT2抑制剂：甲状腺癌风险降低34%
• 相比胰岛素：不增加乳腺癌风险（OR=0.91）

未来研究方向
该领域仍存在多个关键科学问题：

1. GLP-1R表达异质性是否决定药物敏感性
2. 肠道菌群-免疫轴在抗癌中的作用
3. 新型双靶点激动剂（如GLP-1/GIP）的肿瘤风险特征

这些发现为开发基于肿瘤分子分型的精准用药策略奠定了理论基础，也为糖尿病患者的个体化癌症风险管理提供了新思路。随着大型真实世界研究的推进，GLP-1RAs在肿瘤预防和治疗中的潜在应用价值将得到更全面评估。