多频叠加时空干涉：一种提升非侵入式深部脑刺激聚焦性的新策略

《Bioelectronic Medicine》：Focal control of non-invasive deep brain stimulation using multipolar temporal interference

　　

在探索大脑奥秘的征程中，科学家们始终面临一个关键挑战：如何无创地精准调控深部脑区的神经活动？传统非侵入脑刺激技术如经颅磁刺激(TMS)和经颅电刺激(tES)虽广泛应用，却因物理衰减效应难以触及海马、基底节等深部结构。2017年Grossman团队提出的时空干涉(Temporal Interference, TI)技术通过两束高频电场(如2 kHz与2.1 kHz)的干涉产生低频包络(100 Hz)，首次实现深部脑区的选择性激活。然而，这种标准TI存在固有局限——刺激强度与作用范围紧密耦合，增加电流必然扩大激活区域，如同调节手电筒亮度时无法避免光斑扩散。

来自法国艾克斯-马赛大学Institut de Neurosciences Des Systèmes的Adam Williamson团队在《Bioelectronic Medicine》发表的重要研究，通过创新性设计多极时空干涉(multipolar TI, mTI)系统，成功破解了这一难题。他们巧妙运用四组高频电场对(如975|1025 Hz、1975|2025 Hz等)，在猕猴上丘(Superior Colliculus, SC)和小鼠海马等深部脑区实现了可独立调控的精准刺激。实验显示，相比标准TI，mTI将刺激聚焦性提升20倍，同时保持目标区域50 Hz包络强度稳定在750 μV。这项突破不仅为癫痫灶定位等临床需求提供了新思路，更开创了无创深部脑功能测绘的技术先河。

研究团队采用三项关键技术体系：首先通过电磁场仿真(Sim4Life平台)优化电极排布，求解拉普拉斯方程?·σ?Φ=0预测电场分布；其次在麻醉猕猴中植入立体脑电图(sEEG)电极阵列，实时监测不同刺激模式下各脑区的调制指数(Modulation Index, MI=1-min/max)；最后在清醒猕猴中结合眼动任务，采用16通道层状电极记录上丘神经元对mTI的响应。小鼠实验则采用32通道硅探针验证技术普适性。

多极时空干涉(mTI)原理
研究揭示mTI通过四组载波频率(如1975/2025 Hz与2975/3025 Hz组合)产生空间叠加的50 Hz包络。关键创新在于将载波频差保持在1 kHz以上，避免产生非目标低频干扰。计算模拟显示，当四组包络在目标区相位对齐时，电场强度在SC区域达6 V/m，而周边脑区仅1%组织承受更高场强，显著优于标准TI的20%溢出率。

猕猴麻醉实验验证聚焦性
在植入sEEG的猕猴实验中，标准TI(两对电极)刺激时调制指数分布广泛，而mTI(八对电极)使目标触点D3的MI值提升3倍。电流调控实验证实，将总电流从10.4 mA降至2 mA仍能维持目标区750 μV包络，同时刺激体积缩小至1/4。

小鼠模型中的技术拓展
32通道硅探针记录显示，mTI使海马CA1区(电极16)的MI值产生陡峭峰值，上下100 μm范围内衰减60%，而标准TI的MI分布平坦。这证实mTI在小型动物中同样能实现亚毫米级空间精度。

清醒猕猴行为学验证
在视觉引导扫视任务中，100 Hz的mTI刺激引发上丘中间层神经元显著激活，刺激后50 ms出现动作电位爆发。关键的是，SHAM对照(取消载波频差)未诱发响应，且任务正确率保持90%以上，证实刺激的特异性和安全性。

这项研究标志着非侵入脑刺激技术的范式突破。通过多组高频载波的智能干涉，mTI首次实现刺激强度与作用范围的解耦控制，其空间精度接近临床DBS电极水平。尤为重要的是，该技术在清醒灵长类中成功调控特定神经环路的电活动，为帕金森病、抑郁症等疾病的非侵入治疗开辟新途径。研究者特别指出，结合fMRI等成像技术，mTI有望构建个体化脑网络模型，优化DBS手术规划。正如论文通讯作者Adam Williamson强调："这不仅是技术参数的提升，更开启了无创神经调控从'能不能刺激'到'如何精准刺激'的新纪元。"未来研究将探索更复杂的包络编码策略，进一步推动这项技术向临床转化。