综述：CAR NK细胞的临床研究进展

《Experimental Hematology & Oncology》：The clinical landscape of CAR NK cells

　　

CAR NK细胞的临床研究进展

摘要
CAR NK细胞疗法凭借其独特的安全性和"即用型"优势，已成为继CAR T细胞之后最具潜力的免疫治疗选择。临床数据显示，CAR NK在B细胞恶性肿瘤中的缓解率与CAR T相当，但严重不良反应（如细胞因子释放综合征CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征ICANS和移植物抗宿主病GvHD）发生率显著降低。目前全球已有120项相关临床试验，主要集中在中国（66.7%）和美国（33.3%），其中54.2%针对血液肿瘤（DLBCL/AML/MM等），34.2%针对实体瘤（胰腺癌/胶质母细胞瘤等），10.8%探索自身免疫病（系统性红斑狼疮SLE）治疗。

遗传修饰策略
为增强CAR NK细胞的持久性和杀伤力，研究者开发了多种工程化方案：

1. ?细胞因子改造：膜结合型IL-15（mbIL-15）通过IL-15/IL-15Rα融合蛋白（IL-15RF）实现自分泌信号传导，相比可溶性IL-15显著降低全身毒性（NCT05020678）。Fate Therapeutics公司的iPSC-NK平台更将IL-15RF与高亲和力不可切割CD16（hnCD16）联用（NCT05182073）。

2. ?安全开关：诱导型半胱天冬酶9（iCasp9）自杀基因（NCT03056339）和截短表皮生长因子受体（tEGFR）系统（NCT05336409）为异体治疗提供安全冗余。

3. ?免疫逃逸设计：HLA-I/II敲除联合HLA-E敲入（NCT05336409）或alloimmune防御受体（ADR）技术（NCT05950334）可抵抗宿主免疫清除。

细胞来源比较
临床应用的四大来源各具特色：

• ?外周血NK（PB-NK）?：成熟度高但扩增困难（占临床试验15%）

• ?脐带血NK（CB-NK）?：增殖能力强，MD安德森中心通过KIR配体错配筛选提升疗效（NCT05020015）

• ?NK-92细胞系：22项试验采用，需10Gy辐照消除致瘤性（NCT03383978）

• ?iPSC-NK：世纪制药（NCT05336409）和Fate公司（NCT05182073）建立克隆化主细胞库实现标准化生产

临床突破与挑战
在B细胞恶性肿瘤中，CD19-CAR NK的客观缓解率达73%（NCT03056339），且仅4%患者出现≥3级CRS。但在实体瘤领域，PD-L1-CAR NK（NCT03228667）和HER2-CAR NK（NCT03383978）的响应率不足30%，可能与免疫抑制微环境（TME）有关。新兴的CCL19/IL-7分泌型CAR NK（NCT05410717）或可改善肿瘤浸润。

未来方向
研究者正通过三重靶向（如BCMA/GPRC5D）、代谢重编程（CD38敲除）和自动化生产推动临床转化。随着首个CAR NK产品进入注册临床试验（NCT05020015），这一领域有望在5年内实现商业化突破，特别是在异体治疗和自身免疫病领域。