综述：单细胞网络生物学实现细胞类型解析的疾病遗传学

《Genomics & Informatics》：Single-cell network biology enabling cell-type-resolved disease genetics

推荐语：这篇综述系统阐述了利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术构建细胞类型特异性基因网络（CGNs）的前沿方法，涵盖基于参考的"自上而下"（scHumanNet）与无参考的"自下而上"两种策略。作者创新性地将网络中心性与疾病基因关联分析结合，揭示了自闭症谱系障碍（ASD）和乳腺癌中未被表达差异捕获的关键靶点，为精准医学提供了细胞层面（CD4+/CD8+ T细胞等）的遗传机制解析新范式。

　　

单细胞网络生物学实现细胞类型解析的疾病遗传学

引言

基因网络模型通过图论方法为药物靶点、疾病基因和遗传机制发现提供了系统生物学框架。传统组织水平样本无法解析疾病相关细胞类型的特异性机制，而单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的突破使得通过计算区分细胞状态成为可能。这种技术能构建系统性细胞类型特异性基因网络（CGNs），揭示基因-细胞-疾病的复杂关系。研究表明，基因功能具有高度情境依赖性——例如KLRB1基因在CD4⁺滤泡辅助T细胞中增强抗肿瘤效应，却在CD8⁺ T细胞中表现为免疫抑制功能，凸显细胞类型特异性网络建模的必要性。

基于参考的CGNs推断

scHumanNet算法通过整合HumanNet参考互作组和scRNA-seq数据，创新性地采用基因活性评分（经SCINET算法转换为标准正态分布）评估细胞类型特异性互作。该方法通过Fisher组合检验聚合子抽样P值，保留原始互作权重，显著优于其他方法在细胞类型标记基因识别中的表现。在自闭症谱系障碍（ASD）研究中，该模型发现抑制性神经元中已知ASD相关基因虽无表达差异，却出现网络中心性丢失现象，提示网络拓扑变化可能反映疾病相关的功能属性改变。

无参考的CGNs推断

为捕获全新互作，研究团队开发了基于贝叶斯框架的预处理流程。通过线性关联度量（如Pearson相关系数）结合严格过滤（基于真阳性/真阴性比率），有效控制了单细胞数据稀疏性导致的假阳性。实验验证表明，整合850,000个新发现的共表达关系能显著提升疾病基因预测性能。在乳腺癌中，该方法鉴定了免疫治疗响应相关的细胞类型特异性机制，这些发现无法通过传统差异表达分析获得。

CGNs资源库与基因-细胞-疾病轴研究

人类细胞图谱计划为建立健康参考CGNs库奠定了基础。然而批次效应仍是跨研究比较的主要挑战。当前细胞对齐技术虽能部分解决该问题，但基因表达跨批次标准化仍需突破。未来方向包括开发多组学整合网络（如结合scATAC-seq和蛋白质组数据），以及时空特异性网络建模以解析发育和疾病进程中的动态调控机制。

该领域发展将推动三大应用：1）发现传统方法遗漏的"暗物质"疾病基因；2）揭示细胞类型特异性药物靶点（如神经疾病中的兴奋性/抑制性神经元平衡调控）；3）指导个性化治疗策略设计——例如基于患者特定CGNs预测免疫检查点抑制剂响应。随着单细胞多组学技术和深度学习算法的融合，网络生物学正成为解析疾病复杂性的核心方法论。