全球传播的卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）：ORF K1 基因的进化分析与种群动态研究

《Archives of Virology》：Evolutionary analysis and population dynamics in the global transmission of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus

为探究卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）的进化历史，研究人员分析了 K1 基因。研究发现 K1 基因重组频繁，主要发生在 A、C 亚型间，B 亚型参与少。KSHV 近期起源且进化迅速，该研究为相关流行病学和临床研究提供参考。

　　卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV），这个隐匿在人体中的 “小恶魔”，主要分布在撒哈拉以南非洲和地中海地区。它通常悄无声息地潜伏在人体内，多数时候不会让健康人出现症状，但一旦遇上免疫力低下的人群，比如感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者或老年人，它就会露出狰狞面目，引发卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma，KS） 、原发性渗出性淋巴瘤和多中心性 Castleman 病等严重疾病。

KSHV 的基因组中有个关键角色 —— 开放阅读框（open reading frame，ORF）K1 基因，它就像病毒的 “身份证”，常被用来区分 KSHV 的不同亚型。可一直以来，人们对它的进化速率和模式了解甚少，基因重组和选择历史也有待揭开神秘面纱。在这样的背景下，来自复旦大学公共卫生学院等机构的研究人员决心深入探索，他们的研究成果发表在《Archives of Virology》上，为我们认识 KSHV 打开了新的大门。

研究人员为了深入探究 KSHV 的进化历程，开展了一系列研究。他们从 GenBank 数据库下载了 2157 条 ORF-K1 序列，经过多轮筛选，最终确定了 1304 条长度超过 400nt 的序列用于后续分析。在研究过程中，运用了多种技术方法。首先，通过系统发育分析构建最大似然树，来确定 KSHV 的亚型；接着，使用中位数连接网络分析，研究核苷酸序列单倍型之间的关系；利用 RDP4 软件等多种方法检测 K1 基因的重组情况；借助 TreeMix 软件推断基因流的方向；运用 BEAST 软件估算 KSHV 的进化时间和种群动态变化 。

下面来看具体的研究结果。在 KSHV 亚型的全球分布方面，研究人员发现，收集的序列覆盖了 KSHV 的所有主要亚型（A - F）。其中，亚型 A 在全球最为普遍，占比 38.4% ，紧随其后的是亚型 B（27.4%）和亚型 C（26.7%），而亚型 D、E、F 的流行率较低。从地域上看，非洲的序列数量最多，占 41.4% ，这也和 KSHV 在全球的流行病学现状相吻合。

关于 K1 基因的重组历史，研究人员通过计算单倍型数量和分离位点数量的差异，发现 K1 基因的平均重组率至少为 0.41 次 / 位点，这表明重组在 ORF-K1 中频繁发生。进一步用 RDP4 软件检测，确定了 11 个主要的重组事件，这些事件的断点几乎均匀分布，没有明显的重组热点。值得注意的是，亚型 A 和 C 参与了几乎所有的重组事件，而亚型 B 参与度很低，这说明 A、C 亚型之间的关系更为紧密，B 亚型在进化上相对独立。

在基因流方向上，研究显示大多数基因流事件发生在各大洲内部。亚型 A 和 C 的漂移参数较小，意味着它们之间的基因流和混合程度较高；亚型 B 的漂移参数较大，遗传分化程度更高。

研究人员还估算了 KSHV 各亚型的最近共同祖先时间（tMRCA）。结果显示，A - F 亚型的最近共同祖先大约出现在 1186 年，而目前全球流行的亚型则是在过去 300 年内出现的。与其他双链 DNA 病毒相比，KSHV 的进化速率高达 1.55×10^-4（95%CI：8.44×10^-5 - 2.33×10^-4）/ 位点 / 年 ，这表明它正承受着强大的选择压力。同时，研究发现 ORF-K1 的有效种群规模在 20 世纪 60 年代有所增加，这可能与二战后全球人口增长有关；1996 年，随着强效 HIV 蛋白酶抑制剂的广泛使用，艾滋病相关机会性感染减少，KSHV 的有效种群规模也受到了一定影响。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它通过分析大量来自不同地理区域的 KSHV K1 基因序列，清晰地展示了 KSHV 亚型的全球分布情况，深入揭示了 ORF-K1 基因复杂的重组和选择动态。这些发现极大地增进了我们对 KSHV 适应和进化机制的理解，为后续的流行病学研究提供了关键信息，有助于追踪病毒的传播路径和规律；在临床研究方面，为开发针对性的治疗策略和疫苗奠定了坚实基础，有望帮助人们更好地预防和控制由 KSHV 引发的相关疾病，守护人类健康。虽然研究存在一定局限性，比如不确定 K1 序列结果能否外推到整个 KSHV 基因组，但它依然为该领域的未来研究指明了方向，激励着科研人员继续深入探索 KSHV 的奥秘。