综述：心肌缺血再灌注损伤中的坏死性凋亡：机制、治疗靶点及转化潜力的最新进展

《Apoptosis》：Necroptosis in myocardial ischaemia-reperfusion injury: current update on mechanisms, therapeutic targets, and translational potential

这篇综述聚焦心肌缺血再灌注（I/R）损伤中的坏死性凋亡。详细阐述其分子机制，强调关键蛋白受体相互作用蛋白激酶 3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的作用，探讨靶向坏死性凋亡治疗心血管疾病的潜力，值得一读。

　　

坏死性凋亡与心血管研究的关联

坏死性凋亡作为一种程序性细胞死亡形式，在心血管研究领域备受关注。它参与心肌梗死（MI）和心肌缺血再灌注（I/R）损伤过程。与凋亡不同，坏死性凋亡会引发促炎反应，这种反应对心肌危害极大，会加重心肌损伤、促使心肌纤维化，还会导致心肌不良重塑。所以，深入研究坏死性凋亡在心肌 I/R 损伤中的作用意义重大。

坏死性凋亡的分子机制核心蛋白

在坏死性凋亡进程里，受体相互作用蛋白激酶 3（RIPK₃）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）是关键的调控蛋白。RIPK₃处于核心地位，它的激活是坏死性凋亡启动的重要步骤。一旦被激活，RIPK₃会引发一系列后续反应。MLKL 则在 RIPK₃的下游发挥作用，它能介导细胞死亡和炎症反应。当 MLKL 被 RIPK₃磷酸化后，会发生寡聚化，然后转移到细胞膜上，破坏细胞膜的完整性，导致细胞内容物释放，引发炎症反应，最终致使细胞走向坏死性凋亡。

关键通路及其潜在治疗价值

RIPK₃-CaMKII - 线粒体通透性转换孔（mPTP）通路是坏死性凋亡中极为关键的信号轴。在心肌缺血再灌注损伤时，这条通路被激活。CaMKII 即钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II，在其中起到重要的信号传导作用。激活后的 CaMKII 会促使 mPTP 开放，mPTP 一旦开放，线粒体膜的通透性就会改变，导致线粒体功能障碍，释放出大量活性氧（ROS）等物质。这些物质会进一步损伤细胞，加剧坏死性凋亡进程。而抑制这条通路，有望减轻心肌损伤。通过抑制 RIPK₃的活性，或者阻断 CaMKII 的磷酸化，又或者稳定 mPTP 的结构，都有可能减少细胞死亡和炎症反应，为心肌提供保护。

抑制剂和相关基因对坏死性凋亡的调控

在坏死性凋亡的调控中，天然和化学抑制剂发挥着重要作用。一些天然化合物，像是从植物中提取的某些成分，能够抑制坏死性凋亡相关蛋白的活性。部分化学合成的抑制剂，也可以精准地作用于 RIPK₃或 MLKL 等靶点，阻断坏死性凋亡信号通路。此外，还有其他一些基因参与坏死性凋亡的调控过程。这些基因有的能够促进坏死性凋亡，有的则起到抑制作用。它们通过调节相关蛋白的表达水平，或者影响蛋白之间的相互作用，来精细地调控坏死性凋亡的发生和发展。

靶向坏死性凋亡的治疗前景

从整体来看，靶向坏死性凋亡为心血管疾病的治疗开辟了一条充满希望的新途径。针对心肌梗死患者，抑制坏死性凋亡可以减少心肌细胞的死亡数量，减轻炎症反应，从而促进心肌的恢复。长期而言，这有助于改善患者的心脏功能，降低心血管疾病的复发风险，提高患者的生活质量和长期预后。未来，随着对坏死性凋亡机制研究的不断深入，有望开发出更多特异性更强、疗效更好的靶向治疗药物，为心血管疾病的治疗带来新的突破。