综述：意义未明的克隆性造血：对疾病的影响及有前景的干预措施

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Clonal hematopoiesis of indeterminate potential: contribution to disease and promising interventions

这篇综述聚焦意义未明的克隆性造血（CHIP），阐述其与多种疾病的关联，剖析炎症在其中的作用，探讨潜在干预措施。CHIP 既增加患病风险，又有潜在益处，研究对精准医疗意义重大，值得关注。

　　

意义未明的克隆性造血（CHIP）概述

人体的红细胞、血小板以及中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞，对维持身体正常运转至关重要。这些细胞更新迅速，需由骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）不断补充 。HSPCs 在个体一生中持续自我更新，在此过程中会自然积累体细胞突变。当携带体细胞突变的 HSPCs 亚群在无明显恶性肿瘤或其他克隆性疾病（如单克隆丙种球蛋白病）的情况下随个体年龄增长而扩张，就形成了意义未明的克隆性造血（CHIP）。通常，通过对白细胞 DNA 进行下一代测序分析，若变异等位基因频率大于 0.02，即至少 2% 的测序等位基因携带突变或至少 4% 的细胞存在杂合突变，便可判定为 CHIP 。不过，不同研究定义 CHIP 时使用的变异等位基因频率阈值有所差异，而且检测变异等位基因的能力也受测序方法影响。

CHIP 相关突变发生在多种基因中，包括编码表观遗传调节因子（如 DNMT3A、TET2、ASXL1、BCOR、BCORL1 ）、剪接因子（SF3B1、SRSF2、U2AF1）、信号分子（JAK2、CBL、GNB1、GNAS ）和肿瘤抑制因子（TP53、PPM1D ）的基因。其中，DNMT3A 和 TET2 的功能缺失突变最为常见，它们编码的酶对 DNA 甲基化至关重要。DNMT3A 催化从头甲基化，其功能丧失会上调与 HSPC 活性相关的基因；TET2 则通过将甲基化胞嘧啶转化为 5 - 羟甲基胞嘧啶启动去甲基化过程，其功能缺失会下调免疫反应基因，使细胞维持在 HSPC 样状态 。敲除或耗尽 DNMT3A 或 TET2 会增强 HSPCs 的自我更新能力。

明确 CHIP 的发生机制意义重大，因为它与癌症、心血管疾病等多种疾病风险增加相关。心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，影响着超过 5 亿人。了解 CHIP 对心血管疾病的影响，有助于开发相应的预防和治疗策略。

CHIP 的流行病学特征

年龄增长意味着基因组损伤风险增加，体细胞突变逐渐积累，CHIP 也更易发生。研究表明，以 2% 的变异等位基因频率为阈值，70 岁及以上人群中超过 10% 受 CHIP 影响，而 50 岁以下人群中这一比例仅约 1% 。虽然 CHIP 在男女中的患病率差异不明显，但女性通常比男性更早被检测到（女性中位年龄 61 岁，男性中位年龄 62 岁）。此外，某些种族群体（如西班牙裔和东亚人）的 CHIP 患病率可能较低。

CHIP 相关基因突变会随年龄显著变化。DNMT3A 和 JAK2 突变在 30 - 40 岁人群中即可常规检测到，这与它们随时间随机获得的累积可能性增加相符。而剪接体基因（如 SF3B1 和 SRSF2）突变通常在 50 岁及以上人群中出现，且患病率随年龄显著上升。这可能是因为这些突变最初并未赋予细胞增殖优势，而是利用造血微环境的年龄相关变化，在个体晚年实现克隆性扩张 。另外，检测低变异等位基因分数（VAF）克隆存在技术挑战，例如外显子组测序对小克隆的识别敏感性较低，特别是在剪接体突变热点区域，测序深度可能不理想，这也导致这些突变在老年个体中更晚被观察到。

环境暴露对体细胞突变的获得有显著影响，与 CHIP 的患病率密切相关。吸烟者、接受细胞毒性化疗和放疗的人群，CHIP 风险更高，这反映了这些暴露的致突变性。抗癌治疗不仅可能直接诱导突变，还可能选择具有预先存在突变的 HSPCs，使其在竞争中胜过其他 HSPC 系。

CHIP 与疾病的关联

CHIP 与炎症

许多疾病，如心血管疾病和癌症，都与慢性炎症有关。CHIP 相关的体细胞突变积累会使机体趋向于促炎状态，影响单核细胞、粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能。携带 TET2 突变的个体和小鼠，炎症细胞因子白细胞介素（IL） - 1β、IL - 6 和肿瘤坏死因子（TNF） - α 表达上调 。这些细胞因子可上调炎症标志物 C 反应蛋白，导致 CHIP 个体血液中 C 反应蛋白浓度比无 CHIP 个体高 21% 。携带 DNMT3A 或 TET2 突变的小鼠，炎症细胞因子表达上调，这些细胞因子强烈调节单核细胞滚动、黏附、跨内皮屏障迁移以及随后的巨噬细胞转化，这些过程都是动脉粥样硬化形成的关键环节 。因此，即使在控制传统风险因素后，CHIP 仍会使心血管疾病风险翻倍。

促炎状态会影响 CHIP 个体的疾病相关突变。例如，DNMT3A^-/- HSPCs 的克隆性扩张需要干扰素 - γ 的炎症信号传导，而 TNF - α 在体外可促进携带 TET2 突变的 HSPCs 扩张，可能是通过抑制细胞凋亡实现的 。感染也会促进 DNMT3A^-/- HSPCs 的克隆性扩张 。这种克隆性扩张会进一步刺激炎症细胞因子分泌，形成正反馈循环，促进动脉粥样硬化和慢性心力衰竭的发展 。此外，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）与 CHIP 之间可能存在反向因果关系，晚期 ASCVD 会导致骨髓周转增加，使造血干细胞增殖增多，最终增加携带 CHIP 驱动突变的克隆性扩张风险 。慢性炎症还会加剧年龄相关的 DNA 损伤，HSPCs 由于每天要产生大量细胞，对这种损伤尤为敏感。DNA 损伤与炎症信号之间的相互作用对 HSPCs 的维持和功能有显著影响，这些过程的失调会促进体细胞突变的演变和 CHIP 的发展。

CHIP 与动脉粥样硬化性心血管疾病

将 TET2 缺陷的骨髓移植到高胆固醇血症小鼠体内，会导致更大的动脉粥样硬化病变，表明 TET2 功能障碍有助于动脉粥样硬化斑块的形成 。同时，在 TET2 基因敲低的小鼠中，TET2 缺陷的巨噬细胞通过 NLRP3 炎性小体介导白细胞介素 - 1β 分泌增加，进而以白细胞介素 - 1 受体（IL - 1R）依赖的方式促进 HSPCs 和成熟血细胞的扩张 。在 TET2 基因敲低的 HSPCs 中删除 IL - 1R1 基因或通过药物抑制 IL - 1 信号传导，可减少 TET2 基因敲低诱导的克隆性扩张 。小分子炎症抑制剂在 TET2 突变小鼠中比在野生型小鼠中更能显著减小动脉粥样硬化病变的大小 。因此，针对 IL - 1 信号通路可能降低 TET2 突变个体的疾病风险或严重程度。然而，药物抑制 IL - 1 信号传导虽能阻止 HSPC 分化，但无法逆转 HSPC 池中突变克隆的优势地位 。或许可以通过增加治疗剂量、延长治疗时间或联合靶向 IL - 1 信号传导与其他抗炎治疗来实现这一目标。

IL - 1 并非对抗 CHIP 相关心血管疾病的唯一潜在治疗靶点。在高脂血症小鼠中诱导 CHIP 会加速动脉粥样硬化形成，并上调涉及 IL - 1β 和 IL - 6 的信号传导 。携带 DNMT3A 或 TET2 突变，同时携带 IL - 6 受体 Asp358Ala 突变（可降低白细胞介素 - 6 信号传导）的个体，患冠心病及相关死亡的风险明显低于表达野生型受体的个体 。但该突变对无 CHIP 个体的心血管事件风险影响不显著 。这些发现有力地表明，CHIP 通过促炎途径促进冠心病的发展，抑制 IL - 6 信号传导可能减轻这一影响。

JAK2 也是 CHIP 相关疾病的潜在治疗靶点。JAK2 蛋白的 Val617Phe 突变使 HSPC 来源的巨核细胞对血小板生成素超敏感，增强其迁移和血小板生成能力 。动脉粥样硬化斑块破裂时，血小板迅速聚集形成血栓，阻塞血管，并引发血栓炎症反应，促进动脉粥样硬化性心血管疾病的进展 。在高胆固醇血症小鼠中表达 JAK2 的 Val617Phe 突变会加速动脉粥样硬化并使斑块不稳定 ，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病的个体中，该突变与更严重的临床表现相关 。除了将 JAK2 的 Val617Phe 突变作为潜在治疗靶点外，这些观察结果还表明，筛查该突变有助于识别心血管事件高风险个体。

未来研究应探索动脉粥样硬化性心血管疾病及其传统风险因素与 CHIP 进展之间的潜在双向关系。心血管疾病是否会促进体细胞突变的出现和现有突变造血克隆的扩张？例如，高胆固醇血症和高密度脂蛋白胆固醇水平降低与 HSPC 过度增殖相关，增加了获得 CHIP 体细胞突变的风险 。急性心肌梗死会上调小鼠和人类的造血功能 。CHIP 与动脉粥样硬化性心血管疾病致病过程之间的双向关联可能由影响炎症和造血的遗传及表观遗传改变介导。

CHIP 与其他类型心血管疾病

近期研究发现 CHIP 与其他心血管疾病（CVD）存在关联，如 2 型糖尿病、慢性心力衰竭、确诊的心律失常等。CHIP 使 2 型糖尿病风险增加约 23% ，在小鼠中，TET2 缺陷的 HSPCs 克隆性扩张会加剧因衰老或肥胖引起的胰岛素抵抗 。CHIP 同时增加心血管疾病和 2 型糖尿病风险是合理的，因为这两种疾病有许多共同风险因素，包括年龄、肥胖、吸烟、饮食习惯等生活方式因素 。诱导慢性促炎状态可能是 CHIP 导致这两种疾病的共同机制 。

CHIP 也与慢性心力衰竭有关。DNMT3A 或 TET2 突变会加速缺血性心力衰竭患者的疾病进展，增加全因死亡风险 。CHIP 与心力衰竭都与年龄相关且涉及炎症，二者存在关联并不意外 。许多 CHIP 突变与慢性心力衰竭患者的死亡风险显著增加相关，包括 DNMT3A 和 TET2 的相对常见突变，以及 CBL、CEBPA、EZH2、GNB1、PHF6、SMC1A 和 SRSF2 等较少见的突变 。这些突变在年轻心力衰竭患者中比在老年患者中更常见，表明它们促进疾病进展，可能作为独立的死亡预测指标 。实际上，即使这些突变的频率低于常用的 2% 变异等位基因频率阈值，其频率也可能与死亡风险相关 。研究表明，IL - 1β 过度信号传导和炎性小体过度活跃是慢性心力衰竭病理过程的重要因素 。因此，抑制这两种分子可能是治疗携带 TET2 和 DNMT3A 突变的慢性心力衰竭患者的有效方法。

CHIP 涉及 TET2 突变会使射血分数保留的心力衰竭风险增加一倍以上，即使在调整传统风险因素或心血管疾病存在情况后也是如此 。血液中 C 反应蛋白至少为 2mg/L 的 CHIP 个体，这种心力衰竭的风险更高 。髓细胞驱动的慢性炎症和纤维化重塑是射血分数保留的心力衰竭的关键因素 。鉴于 CHIP 和这种心力衰竭都涉及慢性炎症，针对炎症的治疗可能对携带 TET2 突变的个体有效 。

CHIP 还会增加心源性休克的风险，这是一种危及生命的疾病，会导致心输出量减少，进而引发多器官衰竭 。TET2 和 ASXL1 的 CHIP 突变会恶化心源性休克患者的短期和长期生存，这种恶化与循环中可溶性 CD40 配体（sCD40L）、干扰素 - γ（IFN - γ）、IL - 4 和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）水平升高有关 。对心源性休克患者进行 CHIP 突变筛查，有助于实现个性化治疗。

CHIP 与心律失常风险增加有关，即使在调整心力衰竭风险和冠状动脉疾病存在情况后也是如此 。实际上，CHIP 与最常见的心律失常 —— 心房颤动以及最严重的心律失常 —— 心脏骤停的风险升高都相关 。这种风险升高似乎与心脏纤维化增加有关 ，小鼠实验表明，这种纤维化与 “NOD 样受体家族含 pyrin 结构域 3”（NLRP3）炎性小体过度活跃以及促炎细胞因子 IL - 1β 和 IL - 6 上调有关 。将携带 TET2 突变的骨髓细胞移植到健康小鼠体内，会导致与年龄相关的心脏功能障碍，包括纤维化和肥大 。未来的临床试验应测试 CHIP 指导的精准治疗是否能有效降低心律失常风险。

虽然许多研究表明 CHIP 通过慢性炎症机制增加心血管疾病风险，但临床情况更为复杂。例如，慢性肾脏病是一种炎症性疾病，会增加缺血性心脏病、心力衰竭和猝死的风险，但一项针对无心血管病史的慢性肾脏病患者的研究并未发现 CHIP 与无症状心脏病或心血管事件风险之间存在关联 。不过，基于 DNMT3A 突变的亚组分析表明存在这种关联 。一项针对系统性红斑狼疮患者的研究也未检测到 CHIP 与心血管事件风险之间的关系 。未来研究需要明确在哪些患者群体中 CHIP 可作为心血管风险的生物标志物。

CHIP 与非心血管疾病

CHIP 与心血管疾病的关联已得到广泛研究，但与非心血管疾病的关联研究相对较少。研究表明，CHIP 可能通过促进支持肿瘤生长的炎症微环境，推动实体肿瘤的进展 。与 CHIP 相关的突变，如 TET2 和 JAK2 突变，与促炎细胞因子 IL - 6 和 IL - 1β 水平升高有关 ，这些细胞因子在肿瘤微环境中上调，是促肿瘤发生的关键因素 。然而，CHIP 与癌症之间的关系较为复杂，是肿瘤生物学诱导 CHIP，还是 CHIP 突变促进癌症进展，仍需进一步研究 。CHIP 与肿瘤进展之间的潜在相互作用，也有助于解释为什么癌症患者心血管疾病风险较高 。CHIP 突变引发的慢性炎症和免疫失调不仅会加速肿瘤进展，还会使患者易患心血管并发症 。鉴于癌症幸存者心血管疾病死亡率较高，了解这两种疾病的潜在机制，对于制定降低癌症患者心血管疾病风险的策略至关重要。

CHIP 与感染生物学的相互作用是一个新兴研究领域。越来越多的证据表明，CHIP 突变可能损害免疫功能，如 CHIP 突变与 COVID - 19 患者不良预后以及实体肿瘤患者中艰难梭菌、肠球菌和链球菌病原体引起的严重感染有关 。同时，流行病学研究表明，与免疫功能正常的对照组相比，老年 HIV 阳性个体中 CHIP 的患病率更高 。这一现象会进一步放大全身炎症，因为 CHIP 诱导的慢性炎症可能与 HIV 感染中已存在的免疫失调相互作用 。鉴于 HIV 感染者心血管疾病风险已经较高 ，CHIP 可能进一步增加这种风险 。此外，CHIP 可能通过增强感染细胞中的病毒 RNA 转录，加速 HIV 疾病进展，恶化临床结果 。未来研究应聚焦于阐明 CHIP 在调节 HIV 和其他感染期间免疫反应的机制。

过早绝经与加速衰老、心血管疾病风险增加和全因死亡率升高相关 。实际上，绝经发生得越早，心血管风险增加得越多 。CHIP 可能与 40 岁以下女性的自然或手术诱导绝经有关 。独立于已确定的 CHIP 风险因素，过早绝经会使 CHIP 患病率增加 1.4 倍，自然过早绝经则会使这一比例增加 1.7 倍 。这表明绝经年龄与生物衰老一样，可能是 CHIP 发展的风险因素 。此外，CHIP 是绝经后女性心血管疾病事件的独立风险因素 ，凸显了 CHIP 和过早绝经对心血管健康的潜在累积影响 。鉴于这些关联，对经历过早绝经的女性进行 CHIP 筛查是有必要的，靶向抑制 IL - 1β/IL - 6 等干预措施，可能有助于降低同时患有 CHIP 和过早绝经女性的心血管疾病风险。

多项研究表明 CHIP 与慢性阻塞性肺疾病（COPD）风险相关 ，COPD 是一种涉及固有和适应性免疫细胞以及炎症细胞因子上调的慢性肺部疾病 。在香烟烟雾暴露的小鼠模型中，HSPCs 中 TET2 缺失会加剧肺部炎症、干扰素上调和 TGFβ 下调，加速肺气肿（COPD 的标志性特征）的发展 。CHIP 还与痛风风险增加有关，痛风是一种由高尿酸血症个体中尿酸单钠（MSU）晶体沉积引发的炎症性关节炎 。CHIP 携带者，尤其是携带较大克隆（VAF≥10%）的个体，痛风发病率更高，这可能是由于 TET2 突变的免疫细胞介导的 IL - 1β 过度产生 。NLRP3 炎性小体在 TET2 缺陷的巨噬细胞中激活，会放大对 MSU 晶体的炎症反应，促进痛风发病 。对 COPD 或痛风患者进行 CHIP 筛查，加强监测，并探索针对这一人群的炎症途径精准治疗，可能会带来益处。

CHIP 的临床益处

尽管 CHIP 在许多情况下明显有害，但在某些情况下也可能有益。例如，携带 TET2 突变的 HSPC 克隆虽会加剧 IL - 6 介导的炎症，但随着个体年龄增长，它们可能有助于维持造血功能，并抑制可能对健康构成更严重威胁的竞争克隆 。在髓细胞中特异性缺失 TET2 可通过增加促炎巨噬细胞数量抑制黑色素瘤生长 。在 CD8⁺ T 细胞中耗尽 DNMT3A 可通过阻断从头 DNA 甲基化，防止持续性病毒感染中 T 细胞耗竭，使 CD8⁺ T 细胞在慢性抗原刺激下仍能保留效应功能 。这些发现凸显了 CHIP 影响的复杂性和情境依赖性，表明治疗策略不仅要在疾病预防方面，还要在维持免疫功能、造血完整性和潜在肿瘤监测方面，仔细平衡风险和益处。

阿尔茨海默病测序项目的一项最新报告表明，CHIP 可能对阿尔茨海默病相关痴呆的发展<