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这篇综述聚焦外周神经与癌症的相互作用。神经系统可通过分泌神经递质影响肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞，进而影响癌症进程；癌细胞也能分泌神经营养因子重塑神经系统。针对二者相互作用的疗法有潜力成为癌症治疗新支柱。
### 外周神经与癌症相互作用的研究背景
在人类生长发育过程中，神经系统发挥着至关重要的作用，它不仅参与调控器官的发生、维持机体的内环境稳定（homeostasis），还对机体的可塑性有着重要影响。同时，神经系统能够整合包括免疫系统在内的所有器官系统的生理功能，构建起一个庞大且复杂的生理调节网络。
神经系统拥有广泛的分支网络，这些分支遍布全身各处，甚至延伸至肿瘤微环境（TME）。当神经分支抵达 TME 后，会分泌神经递质。这些神经递质就像一个个 “信使”，能够直接作用于 TME 中的免疫细胞，对其功能进行调节或施加影响。免疫细胞功能的改变又会间接对癌症的发生、发展以及转移过程产生作用。例如，某些神经递质可能会激活免疫细胞，增强其对癌细胞的杀伤能力，从而抑制癌症发展；反之，也可能会抑制免疫细胞活性，为癌细胞的增殖和扩散创造有利条件。
另一方面，随着研究的深入，人们发现癌细胞也并非只是被动的一方，它们能够分泌神经营养因子。这些神经营养因子就像一把 “改造工具”，可以重塑神经系统，改变神经的生长、分化以及功能状态。这种双向的相互作用，构成了外周神经与癌症之间复杂的 “对话” 关系，也为癌症治疗开辟了新的研究方向。
外周神经对癌症的影响机制
外周神经在 TME 中分泌的神经递质种类繁多，其中一些常见的神经递质，如去甲肾上腺素、乙酰胆碱等，它们与免疫细胞表面的相应受体结合，触发一系列细胞内信号通路的激活或抑制。以去甲肾上腺素为例，它与免疫细胞上的 β- 肾上腺素能受体结合后，会激活细胞内的环磷腺苷（cAMP）- 蛋白激酶 A（PKA）信号通路。这一通路的激活可能会抑制免疫细胞中促炎细胞因子的产生，进而削弱免疫细胞对癌细胞的免疫监视和杀伤功能，使得癌细胞更容易逃脱免疫系统的攻击，促进癌症的发展。
此外，神经纤维的分布密度也与癌症的进展密切相关。在一些肿瘤组织中，研究发现肿瘤周边或内部神经纤维数量增多，即所谓的 “神经浸润” 现象。这种神经浸润可能为癌细胞提供了迁移的 “高速公路”，癌细胞可以沿着神经纤维向周围组织扩散，增加了癌症转移的风险。而且，神经与癌细胞之间还可能形成特殊的 “神经 - 肿瘤突触” 结构，通过这种结构，神经可以直接向癌细胞传递信号，进一步促进癌细胞的增殖和侵袭能力。
癌细胞对神经系统的重塑作用
癌细胞分泌的神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等，能够促进神经的生长和分化。在肿瘤发生发展过程中，这些神经营养因子会吸引神经纤维向肿瘤组织生长，形成新的神经分支，这一过程被称为 “肿瘤神经支配”。肿瘤神经支配不仅改变了肿瘤局部的神经分布，还可能影响神经系统的功能。
例如，NGF 与神经细胞表面的酪氨酸激酶 A（TrkA）受体结合，激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）- 蛋白激酶 B（Akt）通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。这些通路的激活会促进神经细胞的存活、增殖和分化，使得肿瘤组织周围的神经纤维数量增加。同时，癌细胞分泌的神经营养因子还可能改变神经细胞的兴奋性，使其更容易传递信号，进一步影响肿瘤微环境中的细胞间通讯。
外周神经 - 癌症相互作用在癌症治疗中的应用
基于外周神经与癌症之间的相互作用，开发针对这一相互作用的治疗策略成为了癌症治疗领域的新热点。目前，一些相关的治疗方法已经在临床试验中得到了验证。
例如，针对神经递质受体的靶向药物，通过阻断神经递质与免疫细胞受体的结合，来恢复免疫细胞的正常功能，增强其对癌细胞的杀伤能力。某些 β- 肾上腺素能受体拮抗剂在临床试验中显示出了一定的抗癌效果，它可以抑制去甲肾上腺素对免疫细胞的抑制作用，提高机体的抗肿瘤免疫反应。
此外，干扰癌细胞分泌的神经营养因子及其信号通路，也被认为是一种潜在的治疗策略。通过抑制神经营养因子的产生或阻断其信号传导，可以减少肿瘤神经支配，抑制癌细胞的生长和转移。一些针对 NGF 及其受体 TrkA 的抑制剂正在进行临床试验，有望为癌症治疗带来新的突破。
结论与展望
外周神经与癌症之间存在着复杂的相互作用，这种相互作用在癌症的发生、发展和转移过程中起着重要的作用。通过深入研究外周神经与癌症的相互作用机制，我们能够发现更多新的治疗靶点，为基于神经科学的癌症治疗提供理论依据。目前，虽然针对外周神经 - 癌症相互作用的治疗策略已经取得了一些进展，但仍有许多问题需要进一步探索。
未来的研究需要更加深入地了解不同类型癌症与外周神经相互作用的具体机制，明确各种神经递质、神经营养因子及其信号通路在癌症发展中的作用细节。同时，如何将基础研究成果更好地转化为临床应用，提高癌症治疗的效果和患者的生存率，也是亟待解决的问题。相信随着研究的不断深入，外周神经 - 癌症相互作用这一领域将为癌症治疗带来更多的惊喜，成为癌症治疗领域的重要支柱之一。
