靶向金黄色葡萄球菌 LcpASA的新型化合物筛选：从虚拟筛选到分子动力学模拟

《Molecular Diversity》：Evaluating the ability of in silico identified hit compounds to bind Staphylococcus aureus LcpASA using steered molecular dynamics simulations

为解决金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）日益增长的抗生素耐药性问题，研究人员开展了针对潜在药物靶点跨膜蛋白 LcpASA的研究。通过虚拟筛选、分子对接及 500 ns 分子动力学（MD）模拟，确定 7 种有潜力的命中化合物，为抗菌药物研发提供新方向。

　　金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种机会性微生物，它既能引发轻微的皮肤感染，也能导致严重疾病。由于其抗生素耐药性不断增强，进一步寻找新的抗菌靶点和抑制剂迫在眉睫。跨膜蛋白 LcpA_SA在金黄色葡萄球菌细胞壁合成中起着关键作用，已被确定为潜在的药物靶点。在这项研究中，研究人员对化合物库进行虚拟筛选，以确定它们与目标蛋白的结合情况，并进行分子对接等研究。这些研究鉴定出了对 LcpA_SA结构域具有良好结合亲和力的命中化合物，还发现了分子间相互作用中涉及的关键氨基酸残基。所有分子都表现出令人满意的类药性质，如药代动力学（ADME）特性和非致癌性。研究人员使用 Amber18 对所有分子系统进行了 500 纳秒的分子动力学（MD）模拟，以解释 LcpA_SA胞外结构域的功能机制，并揭示潜在的能与该酶结合的命中分子。基于 MD 模拟后的数据分析，如均方根偏差（RMSD）、均方根波动（RMSF）、溶剂可及表面积（SASA）、分子间氢键、聚类分析、基于各向异性网络模型的正态模态分析、机械刚度和主成分分析，最终选定了 7 种命中化合物与 LcpA_SA结合。研究人员还运用拉伸分子动力学（Steered MD）研究了这些命中分子的解离情况。